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          肺癌
           
           
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            肿瘤学  
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           中文名称
            肺癌  
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           英文名称
            lung cancer  
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           别名
            肺癌;lung carcinoma;pulmonary carcinoma;pulmonary carcinosis  
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           ICD号
            C79.2  
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            【概述】
          概述:肺癌发生于支气管黏膜上皮,近50年来肺癌的发病率显著增高,在欧美工业发达国家和我国的一些工业大城市中,肺癌发病率在男性恶性肿瘤中已居首位,在女性发病率也迅速增高,占女性常见恶性肿瘤的第2位或第3位。肺癌成为危害生命健康的一种主要疾病。

              肺癌(lung cancer)大多数起源于支气管粘膜上皮,因此也称支气管肺癌(bronchopul-monary carcinoma)。近50年来,全世界肺癌的发病率明显增高。据统计,在欧美某些国家和我国大城市中,肺癌的发病率已居男性各种肿瘤的首位。肺癌病人多数是男性,男女之比约3~5:1,但近年来,女性肺癌的发病率也明显增加。发病年龄大多在40岁以上。

              肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,根据世界卫生组织估计,我国2000年世界人口调整肺癌男性发病率为38.46/l0万,死亡率为33.21/lO万;女性调整发病率为15.70/l0万,死亡率为13.45/10万。
          肺癌又称原发性支气管肺癌,指的是源于支气管粘膜上皮的恶性肿瘤,生长在叶、段支气管开口以上的肿瘤称中央型肺癌;位于段以下支气管的癌肿称周围型肺癌。生长在气管或其分又处的为气管癌,很少见。根据生物学特性,肺癌可分为非小细胞肺癌小细胞肺癌两大类,非小细胞肺癌又包括鳞癌、腺癌、大细
          胞癌和鳞腺癌(或腺鳞癌)几种。国内学者发现,腺癌所占的比例在近30年有增高的趋向。非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80%~85%,小细胞肺癌占15%~20%。80%的肺癌在诊断后的1年内死亡,5年生存率14%。
          本指引的临床证据来源于国内外符合循证医学原则的研究。证据的采纳原则为:系统评估结果;大规模的临床随机对照研究;大宗病例的多因素分析结果;专家组共识;特别结合中国的具体经验,同时也借鉴了近几年国外正在使用的部分肺癌指引。任何临床医师将本指引应用于临床时,应根据病人的实际情况并结合医生的个人医学知识特别是肺癌的生物学行为、动态变化和对治疗的反应来决定和调整病人的诊治策略。
              1.病史    男,50岁。因“咳嗽、咳痰3个月余”入院。患者2007年1月始无明显原因出现阵发性咳嗽,晨起明显,咳少许白色泡沫痰,无痰中带血,无发热,无胸闷气喘,无胸痛,无声嘶或饮水呛咳,无恶心、呕吐,无头晕、头痛.无视物模糊。症状进行性加重3个月,当地医院CT提示右中叶肺癌。吸烟史30支/天×30年。
              2.体格检查    神清,浅表淋巴结未及肿大.伸舌居中.右下肺叩诊浊音、听诊呼吸音低,未闻及干、湿啰音。
              3.诊断    右中叶肺腺癌T2N2MI.
              Ⅳ期。

              肺癌(lung cancer)是肿瘤细胞源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤肺癌为当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一,发病率大城市明显高于农村,在我国几个大城市中如上海、天津、北京、广州等,肺癌死亡率已占恶性肿瘤之首。
           
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            【临床表现】
          临床表现:早期多无症状,几乎2/3的肺癌患者在就诊时已是晚期(
              Ⅲ期或
              Ⅳ期),95%的病人可有临床检查结果,原发瘤、转移瘤、全身症状或肿瘤伴随症状均可是病人的首诊症状。
          原发肿瘤引起的首发症状占27%,症状与原发肿瘤的部位有关,中心型肺癌表现为刺激性干咳、憋气、反复发作的同一部位的肺炎咯血哮喘,喉返神经、膈神经压迫症状或上腔静脉压迫综合征。周围型肿瘤更常见胸痛、憋气或胸腔积液等症状。大的周围型病灶、中心坏死、空洞最终出现类似肺脓肿的表现,原发性肺癌常见症状分组。
          远处转移病灶引起首发症状者占32%,常见的远处转移部位有:淋巴结、肾上腺、肝、骨、肺、脑和胸壁,产生一些相应的症状,说明肺癌已到达晚期,如:近纵隔面的肿瘤可侵犯膈神经,引起同侧膈肌麻痹,在透视下显示膈肌位置升高和反常呼吸运动;侵犯同侧喉返神经,引起声音嘶哑,同侧声带麻痹并固定在正中位;压迫上腔静脉,引起头面部及上肢水肿,静脉怒张;侵犯胸膜.引起胸膜腔大量血性积液,加重气促症状,或直接侵入胸壁,引起剧烈胸痛;上叶尖部肺癌正处在胸廓入口处,又称肺上沟癌,可侵犯和压迫臂丛神经、颈交感神经节、锁骨下动静脉,产生一系列特经、颈交感神经节、锁骨下动静脉,产生一系列特有的症状,如同侧上肢发麻、疼痛,逐渐加剧难于耐受;肌肉皮肤呈现萎缩性改变,上肢静脉怒张和水肿;和同侧上睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征。
          10%~20%的肺癌患者伴有肿瘤伴随综合征,最常见伴随此类症状的是小细胞肺癌和鳞癌,常见的瘤伴综合征有:肺源性骨关节病综合征(杵状指、骨关节肿痛、骨膜增生等)、SIADH(抗利尿激素分泌异常综合征)、高钙血症等,还有库欣综合征重症肌无力或男性乳腺增大等情况,约16%的病人伴有神经肌肉症状。部分患者合并皮肤病如:硬皮病、黑色棘皮病。
          肺癌的临床表现与癌肿的部位、大小、是否压迫、侵犯邻近器官及有无转移等情况有着密切关系。早期肺癌特别是周围型肺癌往往无任何症状,大多在胸部X线检查时发现。癌肿在较大的支气管内长大后,常出现刺激性咳嗽,极易误认为伤风感冒。当癌肿继续长大影响引流,继发肺部感染时,可以有脓性痰液,痰量也较前增多。另一常见症状是血痰,通常为痰中带血点、血丝或断续地少量咯血;大量咯血则很少见。有的肺癌病人,由于肿瘤造成较大的支气管不同程度的阻塞,可以在临床上出现胸闷、哮鸣、气促、发热胸痛等症状。
          晚期肺癌压迫侵犯邻近器官、组织或发生远处转移时,可以产生下列征象:
              ①压迫或侵犯膈神经,引起同侧膈肌麻痹
              ②压迫或侵犯喉返神经,引起声带麻痹声音嘶哑
              ③压迫上腔静脉,引起面部、颈部 上肢和上胸部静脉怒张,皮下组织水肿,上肢静脉压升高;
              ④侵犯胸膜,可引起胸膜腔积液,往往为血性;大量积液,可以引起气促;有时癌肿侵犯胸膜及胸壁,可以引起持续性剧烈胸痛
              ⑤癌肿侵入纵隔,压迫食管,可引起吞咽困难
              ⑥上叶顶部肺癌,亦称Pancoast肿瘤(Pancoast’s tumor),可以侵入纵隔和压迫位于胸廓上口的器官或组织,如第1肋骨、锁骨下动脉和静脉、臂丛神经、颈交感神经等,产生剧烈胸肩痛、上肢静脉怒张、水肿臂痛和上肢运动障碍,同侧上眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征。肺癌血行转移后,按侵入的器官而产生不同症状。
          少数肺癌病例,由于癌肿产生内分泌物质,临床上呈现非转移性的全身症状:如骨关节病综合征(杵状指、骨关节痛、骨膜增生等)、Cushing综合征、重症肌无力、男性乳腺增大、多发性肌肉神经痛等。这些症状在切除肺癌后可能消失。
           
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           病因和发病机制
            【病原和发病机制】
          发病机制:肺癌的转移有以下4个途径:
              1.直接扩散  癌肿不断增长,可阻塞支气管管腔,同时还向支气管外的肺组织内扩展。靠近肺外围的肿瘤可侵犯胸膜和胸壁,中央型或靠近纵隔的肿瘤更可侵犯其他器官。巨大的肿瘤可发生中心部分缺血性坏死,形成癌性空洞。
              2.血行转移  是肺癌的晚期表现,癌细胞随肺静脉回流到左心后,可转移到体内任何部位,常见转移部位为肝、脑、肺、骨酷系统、肾上腺、肾和胰。
              3.支气管内播散  肺泡细胞癌病例,细支气管和肺泡壁上的癌细胞很容易脱落;癌细胞可以经支气管管道扩散到邻近的肺组织中,形成新的癌灶。 
              4.淋巴转移  肺的淋巴引流有一定的规律右肺上叶流向右肺门及右上纵隔淋巴结。右肺中叶流向中、下叶汇总区淋巴结,隆突下及右上纵隔淋巴结。右肺下叶引至中、下叶汇总区,隆突下,下肺韧带以及右上纵隔淋巴结。左肺上叶引至主动脉弓下(Bottallo)淋巴结、左前上纵隔淋巴结。左肺下叶淋巴流向上下叶汇总区,隆突下以及跨越纵隔到右上纵隔淋巴结。如采用成毛绍夫的淋巴结图例(图1)肺癌淋巴结转移(N状态)则可以显示(表1)。
              肺癌的组织学分类:主要的肺癌病理类型被分为小细胞肺癌非小细胞肺癌两大类。WHO组织病理学分类是基于光镜指标并参考组化、免疫组化、电镜等辅助检查结果。分类如表2所示:

          【病因】
          病因:肺癌的高危因素有:
              1.吸烟  1922年,Hampeln发现持续吸烟和吸入灰尘,可刺激支气管上皮诱发癌症。1924年,Moller用焦油涂在兔背部,发现其肺癌的发生率略有增加。目前认为吸烟是肺癌的最基本高危因素,烟草中有超过3000种化学物质,多链芳香烃类化合物(如:苯并芘)有很强的致癌活性。能作用于人体组织(特别是肺组织)内的某些特殊的酶,产生细胞分子结构(如DNA)的突变,可能有K-ras的突变。
              2.职业和环境接触  估计有高达15%的肺癌患者有环境和职业接触史,有足够证据证实以下9种工业成分增加肺癌的发生率:铝制品的副产品、砷、石棉、bis-chloromethyl ether、铬化合物、焦炭炉、芥子气、含镍的杂质、氯乙烯。长期接触铍、镉、硅、福尔马林等物质也会增加肺癌的发病率,另外,空气污染,特别是工业废气都是肺癌的高危因素。
              3.放射  铀和氟石矿工接触惰性气体氡气、衰变的铀副产品等,较其他人的肺癌发生率明显要高,但是电离辐射的人员不会增加肺癌的发生。
              4.肺部慢性感染?如肺结核支气管扩张症等患者,支气管上皮在慢性感染过程中可能化生为鳞状上皮,终致癌变,但这类情况较为少见。
              5.内在因素  家族、遗传和先天性因素以及免疫功能降低,代谢、内分泌功能失调等也可能是肺癌的高危因素。

              肺癌的病因至今不完全明确。大量资料表明,长期大量吸烟是肺癌的一个重要致病因素。纸烟燃烧时释放致癌物质。多年每日吸烟40支以上者,肺鳞癌和小细胞癌的发病率比不吸烟者高4~10倍。
          某些工业部门和矿区职工,肺癌的发病率较高,这可能与长期接触石棉、铬、镍、铜、锡、砷、放射性物质等致癌物质有关。城市居民肺癌的发病率比农村高,这可能与大气污染和烟尘中致癌物质含量较高有关。因此.应该提倡不吸烟,并加强工矿和城市环境的三废处理工作。
          人体内在因素如免疫状态、代谢活动、遗传因素、肺部慢性感染等,也可能对肺癌的发病有影响。近来,在肺癌分子生物学方面的研究表明,P53基因、nm23-H1基因等表达的变化与基因突变与肺癌的发病有密切的关系。
           
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            【流行病学】
          流行病学:WHO调查了28个工业国家,发现从1960v1980年,肺癌致死率在女性中增加了76%,在男性中,增加了135%。在西方国家,肺癌在荷兰发病率最高,为117.4/10万人;瑞典的发病率最低,为35/10万人。在美国,肺癌是继前列腺癌(男性)和乳腺癌(女性)之后的最常见人体恶性肿瘤,占所有癌症的15%,且占所有癌症死亡率的30%。在我国:1998年报告死亡率为20.07/10万(校正死亡率为25.88/10万)。支气管肺癌是全人群和城市人群的第1位死因、农村人群的第3位死因,城市人群的死亡率显著高于农村人群,1998年城市人群的报告死亡率是农村人群的2.14倍。自1991年以来,支气管肺癌的死亡率上升幅度较大,8年间上升了38.7%,平均每年上升4.8%。从1996年开始,支气管肺癌已上升为中国人群肿瘤的第1位死因。
              由肺癌(lung carcinoma)发生的皮肤转移癌占男性皮肤转移癌的12%v24%,女性的2%v4%。转移性肺癌腺癌占30%,鳞癌占30%,目前没有其他相关内容描述。
           
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            【实验检查】
          实验室检查:
          1.痰脱落细胞学检查 简便易行,但阳性检出率不过50%v80%,且存在1%v2%的假阳性。此方法适合于在高危人群中进行普查,以及肺内孤立影或是原因不明咯血之确诊。
          2.经皮肺穿刺细胞学检查 适应于外周型病变且由于种种原因不适于开胸病例,其他方法又未能确立组织学诊断。目前倾向与CT结合用细针,操作较安全,并发症较少。阳性率在恶性肿瘤中为74%v96%,良性肿瘤则较低50%v74%。并发症有气胸20%v35%(其中约1/4需处理),小量咯血3%,发热1.3%,空气栓塞0.5%,针道种植0.02%。胸外科因具备胸腔镜检、开胸探查等手段,应用较少。
          3.胸腔穿刺细胞学检查 怀疑或确诊为肺癌的病人,可能会有胸腔积液或胸膜播散转移,胸腔穿刺抽取胸腔积液的细胞分析可明确分期,对于某些病例,还可提供诊断依据。对于伴有胸腔积液的肺癌来说,支气管肺腺癌有最高的检出率,其细胞学诊断的阳性率达40%v75%。如果穿刺获得的胸腔积液细胞学分析不能做出诊断,可考虑选择进一步的检查手段,如胸腔镜等。
          4.斜角肌和锁骨上淋巴结活检 对于肺癌病人,常规活检不可扪及的斜角肌或锁骨上淋巴结,很少发现转移,可扪及锁骨上淋巴结的病人,诊断率近乎90%。活检术偶见气胸、大出血等并发症,即便很少有并发症,对于在斜角肌或锁骨上可触及淋巴结的病例,目前提倡应行FNAB(细针抽吸活组织检查),而保留淋巴结的手术活检。常规组织学和适当的免疫组化检查有助于细胞分型的诊断。
          5.血清肿瘤标志 已发现很多种与肺癌有关的血清肿瘤标志(表3),这些标志物可能提示致癌因素增强,或—解毒―某些致癌原的程度。肺癌血清肿瘤标志物可能成为肿瘤分期和预后分析的有价值的指标,并可用于评价治疗效果。肿瘤标志物检测结果必须综合其他检查结果,不能单独用于诊断癌症。
          6.单克隆抗体扫描 采用单克隆抗体普查、诊断和分期是目前的一个试验领域,用放射物质标记的抗癌胚抗原MoAb的免疫荧光影像已有报告,目前一般采用的是111In或99Tc做标记,分别有73%的原发肿瘤和90%的继发肿瘤吸收放射性标记的抗体,抗体的吸收还受肿瘤大小和部位的影像。
           
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            【辅助检查】
          其他辅助检查:
          1.X线诊断 为诊断肺癌最常用之手段,其阳性检出率可达90%以上。肺癌较早期的X线表现有:
              ①孤立性球形阴影或不规则小片浸润;
              ②透视下深吸气时单侧性通气差,纵隔轻度移向患侧;
              ③呼气相时出现局限性肺气肿;
              ④深呼吸时出现纵隔摆动;
              ⑤如肺癌进展堵塞段或叶支气管,则堵塞部远端气体逐渐吸收出现节段不张,这种不张部如并发感染则形成肺炎或肺脓肿。较晚期肺癌可见:肺野或肺门巨大肿物结节,无钙化,分叶状,密度一般均匀,边缘有毛刺、周边血管纹理扭曲,有时中心液化,出现厚壁、偏心、内壁凹凸不平的空洞。倍增时间短,当肿物堵塞叶或总支气管出现肺叶或全肺不张,胸膜受累时可见大量胸液,胸壁受侵时可见肋骨破坏(图2)。
          2.CT检查?在肺癌的诊断与分期方面,CT检查是最有价值的无创检查手段。CT可发现肿瘤所在的部位和累积范围,也可大致区分其良、恶性。以往认为钙化是良性病变的影像学特征,但在<3cm的肺阴影中,7%的恶性肿瘤也有钙化。CT还可以清晰显示肺门、纵隔、胸壁和胸膜浸润,用于肺癌的分期。腹部CT对于观察腹内诸脏器如肝、肾、肾上腺等有无转移非常有帮助。
          3. 磁共振(MRI) MRI在肺癌的诊断和分期方面有一定价值,其优点在于可以在矢状和冠状平面显示纵隔的解剖,无需造影清晰地显示中心型肿瘤与周围脏器血管的关系,从而判断肿瘤是否侵犯了血管或压迫包绕血管,如超过周径的1/2,切除有困难,如超过周径的3/4则不必手术检查。肿瘤外侵及软组织时MRI也能清晰显示,对肺上沟瘤的评估最有价值。在检查肺门和纵隔淋巴结方面,MRI与CT相似,可清晰显示肿大的淋巴结,但特异性较差。
          4.支气管镜检查 阳性检出率达60%v80%,一般可观察到4v5级支气管的改变如肿物、狭窄、溃疡等,并进行涂刷细胞学,咬取活检,局部灌洗等。这种检查,一般比较安全,也有报告9%v29%活检后并发出血。遇见疑似类癌并直观血运丰富的肿瘤应谨慎从事,最好避免活检创伤。
          5. ECT检查?ECT骨显像比普通X线片提早3v6个月发现病灶,可以较早地发现骨转移灶。如病变已达中期骨病灶部脱钙达其含量的30%v50%以上,X线片与骨显像都有阳性发现,如病灶部成骨反应静止,代谢不活跃,则骨显像为阴性X线片为阳性,二者互补,可以提高诊断率。
          6.纵隔镜检查 当CT可见气管前、旁及隆突下等(2,4,7)组淋巴结肿大时应全麻下行纵隔镜检查。在胸骨上凹部做横切口,钝性分离颈前软组织到达气管前间隙,钝性游离出气管前通道,置入观察镜缓慢通过无名动脉之后方,观察气管旁、气管气管角及隆突下等部位的肿大淋巴结,用特制活检钳解剖剥离取得活组织。临床资料显示总的阳性率39%,死亡率约占0.04%,1.2%发生并发症如气胸喉返神经麻痹出血发热等。
          7.PET检查 全身正电子发射体层像(PET)可以发现意料不到的胸外转移灶,能够使术前定期更为精确。胸外转移病例中无假阳性率,但是在纵隔内肉芽肿或其他炎性淋巴结病变中PET检查有假阳性发现需经细胞学或活检证实。

              2007年4月2日在当地医院查胸片及胸部CT提示:两肺多发结节,考虑右中肺肺癌可能大,伴两肺、右侧胸膜及纵隔淋巴结转移,右侧胸腔积液。入院后行胸腔穿刺抽液,胸水中见腺癌细胞。PET/CT提示:肺癌伴双肺、肝脏、肾上腺广泛转移,纵隔巴结转移伴上腔静脉受压,脑转移可能。头颅MR提示左顶叶单发转移灶。
           
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            【诊断要点】
          诊断:只有早期诊断,早期治疗,才能获得较好的疗效,因此要对群众广泛宣传防癌知识。对40岁以上的成人宜定期每隔半年进行1次胸部X线普查。对已出现可疑症状如久咳不愈、痰血、肺部阴影者更应进行一系列详细检查,明确诊断。对于普查中发现的?5mm的结节,应每3个月复查1次;6v10mm大小的结节,应经皮穿刺活检,如果不能活检,应每3个月复查CT;>1cm的结节,应活检。
              肺癌目前采用国际抗癌联盟在1997年公布的TNM系统临床分期(表4v6),仅适用非小细胞肺癌小细胞肺癌多采用两期系统即:局限型和广泛型。局限型定义为:病变局限在一侧胸腔,伴有或无同侧纵隔或锁骨上淋巴结转移。仅占小细胞肺癌的26%。广泛型定义为:病变超过局限型所定义的范围。
              对应1项或多项TNM指标,有四级肿瘤分期,?期的预后最好,?期最差(表7,8)。

              早期诊断具有重要意义。只有在病变早期得到诊断、早期治疗,才能获得较好的疗效。为此,应当广泛进行防癌的宣传教育,劝阻吸烟,建立和健全肺癌防治网。对40岁以上成人,定期进行胸部X线普查。中年以上久咳不愈或出现血痰,应提高警惕,作周密的检查;如胸部X线检查发现肺部有肿块阴影时,应首先考虑到肺癌的诊断,宜进行详细的进一步检查,不能轻易放弃肺癌的诊断或拖延时间,必要时应剖胸探查。目前,80%的肺癌病例在明确诊断时已失去外科手术的治疗机会,因此,如何提高早期诊断率是一个十分迫切的问题。
          诊断肺癌的主要方法有:
          1.X线检查 这是诊断肺癌的一个重要手段。大多数肺癌可以经胸部X线摄片和CT检查获得临床诊断。
          中心型肺癌早期X线胸片可无异常征象。当癌肿阻塞支气管,排痰不畅,远端肺组织发生感染,受累的肺段或肺叶出现肺炎征象。若支气管管腔被癌肿完全阻塞,可产生相应的肺叶或一侧全肺不张(图29-2与图29-3)。当癌肿发展到一定大小,可出现肺门阴影,由于肿块阴影常被纵隔组织影所掩盖,需作胸部CT检查才能显示清楚。


          肿瘤侵犯邻近的肺组织和转移到肺门及纵隔淋巴结时,可见肺门区肿块,或纵隔阴影增宽,轮廓呈波浪形,肿块形态不规则,边缘不整齐,有时呈分叶状。纵隔转移淋巴结压迫膈神经时,可见膈肌抬高,透视可见膈肌反常运动。气管隆凸下肿大的转移淋巴结,可使气管分叉角度增大,相邻的食管前壁,也可受到压迫。晚期病例还可看到胸膜腔积液或肋骨破坏。
          电子计算机体层扫描(CT)可显示薄层横断面结构图像,避免病变与正常组织互相重叠,密度分辨率很高,可发现一般X线检查隐藏区(如肺尖、膈上、脊柱旁、心后、纵隔等处)的早期肺癌病变,对中心型肺癌的诊断有重要价值。CT可显示位于纵隔内的肿块阴影、支气管受侵的范围、癌肿的淋巴结转移状况以及对肺血管和纵隔内器官组织侵犯的程度,并可作为制定中心型肺癌的手术或非手术治疗方案的重要依据。
          周围型肺癌最常见的X线表现,为肺野周围孤立性圆形或椭圆形块影,直径从1~2cm到5~6 cm或更大。块影轮廓不规则,常呈现小的分叶或切迹,边缘模糊毛糙,常显示细短的毛刺影(图29-4)。周围型肺癌长大阻塞支气管管腔后,可出现节段性肺炎肺不张。癌肿中心部分坏死液化,可示厚壁偏心性空洞,内壁凹凸不平,很少有明显的液平面(图29-5)。


          结节型细支气管肺泡癌的X线表现,为轮廓清楚的孤立球形阴影,与上述的周围型肺癌的X线表现相似。弥漫型细支气管肺泡癌的X线表现为浸润性病变,轮廓模糊,自小片到一个肺段或整个肺叶,类似肺炎
          由于CT检查的分辨率高,可清楚显示肺野中1cm以上的肿块阴影(图29-6),因此可以发现一般胸部X线平片容易遗漏的较早期周围型肺癌。对于周围型肺癌肺门及纵隔淋巴结转移的情况,是否侵犯胸膜、胸壁及其他脏器,少量的胸膜腔积液,癌肿空洞内部情况等都可提供详细的信息。因此,CT检查对周围型肺癌的诊断和治疗方案的选择也具有重要价值。

          2.痰细胞学检查 肺癌表面脱落的癌细胞可随痰液咯出。痰细胞学检查,找到癌细胞,可以明确诊断,多数病例还可判别肺癌的病理类型。痰检查的准确率为80%以上。起源于较大支气管的中央型肺癌,特别是伴有血痰的病例,痰中找到癌细胞的机会更多。临床上对肺癌可能性较大者,应连续数日重复送痰液进行检查。
          3.支气管镜检 查对中心型肺癌诊断的阳性率较高,可在支气管腔内直接看到肿瘤,并可采取小块组织(或穿刺病变组织)作病理切片检查,亦可经支气管刷取肿瘤表面组织或吸取支气管内分泌物进行细胞学检查
          4.纵隔镜检查 可直接观察气管前隆凸下及两侧支气管淋巴结情况,并可采取组织作病理切片检查,明确肺癌是否已转移到肺门和纵隔淋巴结。中央型肺癌,纵隔镜检查的阳性率较高。检查阳性者,一般说明病变范围广,不适宜手术治疗。
          5.正电子发射断层扫描(PET) 利用18氟-脱氧葡萄糖(FDG)作为示踪剂进行扫描显像。由于恶性肿瘤的糖酵解代谢高于正常细胞,FDG在肿瘤内聚积程序大大高于正常组织,肺癌PET显像时表现为局部异常浓聚。可用于肺内结节和肿块的定性诊断,并能显示纵隔淋巴结有无转移。目前,PET是肺癌定性诊断和分期的最好、最准确的无创检查。
          6.经胸壁穿刺活组织检查 这个方法对周围型肺癌阳性率较高,但可能产生气胸、胸膜腔出血感染,以及癌细胞沿针道播散等并发症,故应严格掌握检查适应证。
          7.转移病灶活组织检查 晚期肺癌病例,已有锁骨上、颈部、腋下等处淋巴结转移或出现皮下转移结节者,可切取转移病灶组织作病理切片检查,或穿刺抽取组织作涂片检查,以明确诊断。
          8.胸水检查 抽取胸水经离心处理后,取其沉淀作涂片检查,寻找癌细胞。
          9.剖胸检查 肺部肿块经多种方法检查,仍未能明确病变的性质,而肺癌的可能性又不能排除时,如病人全身情况许可,应作剖胸探查术。术时可根据病变情况或活检结果,给予相应治疗,以免延误病情。
          肺癌的分期和TNM分类:肺癌的分期对临床治疗方案的选择具有重要指导意义。世界卫生组织按照肿瘤的大小(T),淋巴结转移的情况(N)和有无远处转移(M)将肺癌加以分类,为目前世界各国所采用,现介绍如下(见表29-2):


          肺癌的诊断和分期】
              肺癌的诊断包括肺内病变的定位定性诊断和肿瘤分期两大步骤。
          肺癌的临床诊断必须依据临床表现和各种影像学检查结果进行综合分析,但最后的确诊必须依靠细胞学或病理组织学的证据。在综合选择使用各种诊断手段时,应依据先简单后复杂、先无创后有创的原则进行。
          第一节肺癌的基本诊断步骤

              (一)肺癌的基本诊断措施
          肺癌的基本诊断措施,包括病史和体检、胸部正侧位片、全血细胞检查和生化检查。
          1.年龄>45岁、吸烟指数>400的男性,为肺癌的高危人群。建议至少每年1次的肺部体检。
          2.咳嗽伴血丝痰的病人,应高度怀疑肺癌的可能。
          咳嗽(70%)、血痰(58%)、胸痛(39%)、发热(32%)、气促(13%)乃常见的五大症状,其中最常见的症状为咳嗽,最有诊断意义的症状为血痰。
          3.肺癌的症状学没有特异性,凡是超过两周经治不愈的呼吸道症状尤其是血痰、干咳,或原有的呼吸道症状发生改变,要高度警惕肺癌存在的可能性。
          4.每年体检如发现胸片异常,如肺结核痊愈后的纤维增殖性病灶,应每年追踪检查,如病灶增大,应进一步排除肺疤痕癌的存在。
          5.肺癌出现声嘶、头面部浮肿提示局部晚期的可能。
          5%~10%的肺癌患者以上腔静脉阻塞综合征为首发症状。其他的肺癌局部外侵的症状包括贺纳综合征、潘寇综合征,还有累及喉返神经的声嘶。
          6.肺癌病人近期出现头痛、恶心或其他神经系统症状和体征,应考虑脑转移的可能。骨痛、血液碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移的可能。右上腹疼、肝肿大,碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高,应考虑肝转移的可能。皮下转移时可在皮下触及结节。血行转移到其他器官可见相应转移器官的症状。
          7.确诊为肺癌的病例,应进行Karnofsky或ECOG等的行为状态评分。肺癌病人的行为状态是最重要的预后因子之一。
          8.确诊为肺癌的病例,应评估体重减轻指数。Lagakos的ECOG研究显示,治疗前半年内体重下降超过5%的病人,预后明显差于不超过5%的病人。

              (二)胸正侧位片
          临床怀疑为肺癌的病人,应常规进行胸部正侧位片检查。胸部正侧位片检查是发现、诊断肺癌和提供治疗参考的重要基本方法。约有5%~15%的肺癌患者可无任何症状,单凭X线检查发现肺部病灶。

              (三)痰细胞学检查
          临床怀疑肺癌病例,应常规进行痰细胞学检查。痰细胞学检查是目前诊断肺癌简单方便的非创伤性诊断方法之一。其最大优点是可在影像学发现病变以前便得到细胞学的阳性结果。痰细胞学检查阳性、影像学和支气管纤维镜检查未发现病变的肺癌称为隐性肺癌

              (四)纤维支气管镜检查
          临床怀疑I--
              ⅢA期的肺癌病例,应常规进行纤维支气管镜检查。这是肺癌诊断中最重要的手段。纤维支气管镜检查可直接观察到气管和支气管中的病变,并可在直视下钳取并擦拭以获取病理组织学和细胞学的诊断。对位于更周边的病变,还可利用支气管冲洗液进行细胞学检查。经纤维镜行气管、支气管、纵隔或肺穿刺的技术也得到发展。有些研究单位还通过血卟啉激光肺癌定位技术来诊断肉眼未能观察到的原位癌或隐性肺癌

              (五)针吸细胞学检查
          对于肺部的病变,经常规的痰细胞学或纤维支气管镜等非创伤性检查仍不能确诊的病例,可考虑行经胸针吸细胞学检查(transthoracic needle aspiration,TTNA)。TTNA可在CT或B超引导下进行,所用的穿刺工具可为细针或为特制的穿刺活检枪,但通常所用的为细针穿刺以获取细胞学标本。这项检查为创伤性检查,有引起气胸出血的可能,特别是可引起针道种植转移,因此不主张常规应用。TTNA应限于不愿意接受外科手术或有手术禁忌证者。

              (六)术中快速冰冻切片检查
          肺部孤立的结节性病变,如果没有手术禁忌证,应选择胸腔镜下楔形切除术或剖胸探查术+术中快速冰冻切片检查,诊断与治疗同步进行,而不应做经胸肺穿刺活组织检查。直径<3cm、位于肺外周的结节性病变,称为肺部孤立的结节性病变(solitary pulmonary nodule,SPN)。20世纪90年代的研究显示,当病人年龄>45岁时,60%以上的SPN为恶性,当结节的直径>lcm时,80%以上的SPN为恶性。

              (七)怀疑为转移的结节
          怀疑转移的体表淋巴结或皮下结节,如果不能切除活检的,应先行细针穿刺细胞学检查而不要做部分切取的组织学检查。
          第二节肺癌的分期诊断

              (一)经胸部正侧位片疑诊肺癌的病例,常规进行胸部CT检查胸部CT检查目前已成为估计肺癌胸内侵犯程度及范围的常规方法,尤其在肺癌的分期上,更有其无可替代的作用。与X线检查比较,胸部CT检查的优点在于能发现肺癌与周围组织器官的关系,对肺门尤其是纵隔淋巴结的显示也比常规X线检查要好。
          因肺底与肾上腺位置相邻近,而肾上腺又为肺癌的常见转移部位,因此在肺癌的胸部CT检查时,建议常规下扫几层,以包括肾上腺部位,这样可减少医疗资源的浪费。
          其他部位包括脑、肝、肾上腺的CT检查,主要的目的是排除肺癌的远处转移,一般是在临床怀疑有转移时或术前才进行检查。

              (二)临床诊断为肺上沟瘤,建议行脊柱+胸廓入口的MRI检查,以了解锁骨下动脉和椎动脉与肿瘤的解剖关系

              (三)对影像学上最小径>1cm的纵隔淋巴结,建议行经颈纵隔镜检查
          以纵隔淋巴结大小作为判断淋巴结转移与否,仍然是目前CT诊断的主要方法。大量的研究已发现,CT在判断纵隔淋巴结是否转移上的假阳性率为40%,对于cN0、1的病人,纵隔镜并不会对所有这些病人的完全性切除率、N2检出率和N2病人的完全性切除率产生有意义的影响。但对于cN2病人,因涉及治疗策略的重大改变,因而,建议经颈纵隔镜检查以明确分期,决定治疗策略。
          肺癌的纵隔淋巴结分布图中(图3—1—1),气管淋巴结(2、4组淋巴结)、气管淋巴结(1、3组淋巴结)和隆突下淋巴结(7组淋巴结)均可经颈纵隔镜检查确定是否有转移。主动脉窗淋巴结、升主动脉淋巴结(5、6组淋巴结)可通过胸骨旁纵隔镜确定是否有转移,而下纵隔淋巴结(8、9组淋巴结)则为纵隔镜检查的盲区。

              (四)局部晚期非小细胞肺癌(non—small cell carcinoma,NSCLC)的影像学分期检查项目,应常规包括胸部CT、颅脑MRI、上腹部CT或B超和骨核素扫描
          NSCLC最常见的4个转移部位是脑、骨、肝和肾上腺,而且随着肺癌分期的升高,这些部位转移的发生率也随之增加。因此,局部晚期NSCLC的影像学分期检查项目,应常规包括颅脑MRI、上腹部CT或B超和骨核素扫描。


              (五)临床
              ⅢB期肺癌,在其他检查未能取得病理诊断时,可考虑胸腔镜检查
          电视辅助胸腔镜外科(video-assisted thoracic surgery,VATS)是近年发展相当迅速的微创外科技术之一,在肺癌的诊断、鉴别诊断、分期和治疗上发挥着越来越重要的作用。其在诊断上的适应证主要是:胸膜病变;恶性胸水;肺的弥漫性病变或肺外周孤立小结节的切除活检等。需要指出的是,胸腔镜检查属于一种创伤性检查,因此,对于以诊断为目的的胸腔镜检查,一般都是在其他非创伤检查执行之后仍然未能确诊的病例才考虑应用。

              (六)临床分期为局部晚期NSCLC,在有条件的医院,建议开展PET全身检查的临床研究
          正电子发射体层扫描(positron emission tomography,PET)检查是20世纪9O年代发展起来的一项新的检查技术,其机制是利用正常细胞和肺癌细胞对荧光脱氧葡萄糖(fluoro-2-deoxy-D-glucose)的代谢不同而有不同的显像。属于既能定位又能定性的检查,主要用于排除胸内淋巴结和远处转移,也十分适合放化疗后肿瘤未控和瘢痕组织的鉴别诊断。
          目前的研究说明,PET诊断胸内纵隔淋巴结有否转移的敏感性为84%,特异性93%,假阴性7%,假阳性16%;对远处转移诊断的敏感性为93%,特异性88%,假阴性8%,假阳性1O%。对远处转移发生率高的局部晚期NSCLC,特别是临床
              ⅢA期NSCLC,PET检查可能会改变治疗策略的制定,但该检查价格昂贵,普及程度小,因此建议在有条件的医院开展PET全身检查的临床研究。

              (七)有胸水的病例,可行胸腔穿刺,抽出新鲜胸水,经离心处理,取沉淀物涂片找癌细胞

              (八)临床
              Ⅳ期肺癌,脑部的CT增强扫描或磁共振成像术(magnetic reso-nance imaging,MR)检查只在怀疑有脑转移时才进行

              (九)临床
              Ⅳ期肺癌,骨的ECT检查只在怀疑有骨转移时才进行

              (十)有条件的医院,可检测血CEA水平作为估计疾病分期、预后以及对治疗应答的肿瘤标记物
          到目前为止,尚没有发现一个特异性好的肺癌肿瘤标记物。在肺癌患者中,30%~70%患者有异常高水平的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),但主要是晚期肺癌患者,其中又以肺腺癌患者特别常见;小细胞肺癌(small cell caveinoma,SCLC)患者亦有20%~60%出现异常升高。

              (十一)在开始治疗前,肺癌的诊断应明确是SCLC还是NSCLC,同时也应明确分期
          1999年世界卫生组织公布了WHO肺癌组织学分类(见第2章),其中最主要的4种类型肺癌的发生率依次为:腺癌31.5%、鳞癌29.4%、小细胞癌17.8%、大细胞癌9.2%。其中腺癌在上升、鳞癌在下降。
          1997年国际抗癌联盟公布了修订后的肺癌国际分期(见第2章),SCLC则继续分为局限期和广泛期两期,对局限期SCLC应进一步按TNM 分期进行临床分期,以能更准确地对不同期别的病人施以个体化的最佳治疗。
          肺癌的WHO病理学诊断和UICC分期】
              第一节肺癌的组织病理学诊断

              (一)肺癌的组织病理学诊断,采用1999年世界卫生组织公布的《肺及胸膜肿瘤组织学分类修订方案》



              (二)肺癌的细胞学诊断采用3级分类法,即未见癌细胞(阴性),可疑癌细胞及找到癌细胞(阳性)
          第二节肺癌的UICC分期

              (一)肺癌的分期,采用1997年国际抗癌联盟公布的修订后的肺癌国际分期(见表3—2—2、表3—2--3)


              (二)SCLC的分期,采用美国退伍军人医院和国际肺癌研究会制定的VA分期方法,分为局限期和广泛期两期
          VA分期将SCLC分为局限期(1imited disease)和广泛期(extensive disease)两期。局限期的特点是肿瘤局限于一侧胸腔内,包括有锁骨上或前斜角肌淋巴结转移和同侧胸腔积液。对局限期SCLC应进一步按TNM 分期进行临床分期,以能更准确地对不同期别的病人施以个体化的最佳治疗。广泛期的特点是病变超过局限型范围。

              (三)肺癌的分期应包括临床分期、病理分期和再治疗分期
          治疗前依据收集到的所有临床资料所作出的分期称为临床分期,以C为前缀,标识为cTNM-cStage。临床分期一旦作出,在整个疾病过程中不应该改变。经过外科治疗,疾病的信息来源于切除标本的病理学检查,其准确性更高,此时作出的分期称为外科病理分期,以P为前缀。在肺癌的多学科综合治疗中,第一个学科治疗后转入第二学科治疗前,进行再次的分期,有助于估计前一阶段的疗效和制定下一步治疗计划,并为终末疗效评价提供参考,此称为再治疗分期,以r为前缀。

              (四)有条件的医院,可探索肺癌的分子分期
          分子分期是指应用分子生物学技术检测胸腔内淋巴结、外周血和骨髓标本中应用常规方法检测不到的微转移,来判断肺癌的分期,以m为前缀。分子分期与临床分期、病理分期和再治疗分期结合,可更准确地反映患者病期的早晚,更个体化地制定治疗方案。但目前的方法尚不成熟。
           
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           诊断与鉴别诊断
            【鉴别诊断】
          鉴别诊断:典型的肺癌容易识别,但在有些病例,肺癌易与以下疾病混淆:
              1.肺结核  特别是肺结核瘤(球)有时很难与周围型肺癌相鉴别。肺结核瘤(球)较多见于40岁以下青年病人,病程较长,少见痰带血,血沉变化少,有16%v28%病人痰中发现结核菌。胸片多呈圆形,见于上叶尖或后段,体积较小,一般不超过5cm直径,边界光滑,密度不匀可见钙化,16%v32%病例可见引流支气管影指向肺门,较少出现胸膜皱缩,增长慢,如中心液化出现空洞,多居中薄壁且内缘光滑。结核瘤(球)的周围常有散在的结核病灶称为卫星灶。周围型肺癌多见于40岁以上病人,痰带血较多见,痰中癌细胞阳性者达40%v50%。X线胸片肿瘤常呈分叶状,边缘不整齐,有小毛刺影及胸膜皱缩,生长较快。在一些慢性肺结核病例,可在肺结核基础上发生肺癌,因此在慢性肺结核的成年病人,如果肺部出现异常团块阴影,肺门阴影增多或经正规抗结核药物治疗后,病变不见吸收好转反而增大时,都应怀疑肺癌的可能性。必须进一步做痰液细胞学和支气管镜检查,必要时施行剖胸探查术。
              2.肺部炎症  耉年病人支气管肺炎,有时难与肺癌阻塞支气管引起的阻塞性肺炎相鉴别。阻塞性肺炎常按支气管分支做扇形分布,而一般支气管肺炎则呈不规则片状阴影。但如肺炎多次发作在同一部位,则应提高警惕,应高度怀疑有肿瘤堵塞所致,应取病人痰液做细胞学检查和进行纤维光导文气管统检查,在有些病例,肺部炎症部分吸收,剩余炎症被纤维组织包裹形成结节或炎性假瘤时,很难与周围型肺癌鉴别,在可疑病例,应施行肺叶切除术,以免延误治疗。
              3.肺部良性肿瘤支气管腺瘤  肺部良性肿瘤如结构瘤、软骨瘤纤维瘤等都较少见,但都须与周围型肺癌相鉴别,一般良性肿瘤病程较长,增长缓慢,临床上大多没有症状,X线摄片上常呈圆形块影,边缘整齐,没有毛刺,也不呈分叶状。支气管腺瘤是一种低度恶性的肿瘤,常发生在年龄较轻的女性病人,多起源于较大的支气管黏膜,因此临床上常有支气管阻塞引致的肺部感染咯血等症状,经纤维文气管镜检查常能作出诊断。
              4.纵隔恶性淋巴瘤(淋巴肉瘤霍奇金病)  临床上常有咳嗽发热等症状,X线片显示纵隔影增宽,且呈分叶状,有时难以与中央型肺癌相鉴别。如果有锁骨上或腋窝下淋巴结肿大,采取活组织做病理切片常能明确诊断。淋巴肉瘤对放射治疗特别敏感,对可疑病例,可试用小剂量放射治疗,达到5v7Gy时,常可使肿块明显缩小.这种试验性治疗也有助于淋巴肉瘤的诊断。

              肺癌病例按肿瘤发生部位、病理类型和病程早晚等不同情况,在临床上可以有多种表现,易与下列疾病混淆。
          1.肺结核
          (1)肺结核球易与周围型肺癌混淆。肺结核球多见于青年,一般病程较长,发展缓慢。病变常位于上叶尖后段或下叶背段。在X线片上块影密度不均匀,可见到稀疏透光区和钙化点,肺内常另有散在性结核病灶。
          (2)粟粒性肺结核易与弥漫型细支气管肺泡癌混淆。粟粒性肺结核常见于青年,全身毒性症状明显,抗结核药物治疗可改善症状,病灶逐渐吸收。
          (3)肺门淋巴结结核在X线片上肺门块影可能误诊为中心型肺癌。肺门淋巴结结核多见于青少年,常有结核感染症状,很少有咯血
          应当指出,肺癌可以与肺结核合并存在。二者的临床症状和X线征象相似易被忽视,以致延误肺癌的早期诊断。对于中年以上肺结核病人,在原有肺结核病灶附近或其他肺内出现密度较浓的块状阴影、肺叶不张、一侧肺门阴影增宽,以及在抗结核药物治疗过程中肺部病灶未见好转,反而逐渐增大等情况时,都应引起对肺癌的高度怀疑,必须进一步作痰细胞学检查和支气管镜检查。
          2.肺部炎症
          (1)支气管肺炎:早期肺癌产生的阻塞性肺炎,易被误诊为支气管肺炎支气管肺炎发病较急,感染症状比较明显。X线片上表现为边界模糊的片状或斑点状阴影,密度不均匀,且不局限于一个肺段或肺叶。经抗菌药物治疗后,症状迅速消失,肺部病变吸收也较快。
          (2)肺脓肿肺癌中央部分坏死液化形成癌性空洞时,X线片表现易与肺脓肿混淆。肺脓肿在急性期有明显感染症状,痰量多,呈脓性,X线片上空洞壁较薄,内壁光滑,常有液平面,脓肿周围的肺组织或胸膜常有炎性变。支气管造影空洞多可充盈,并常伴有支气管扩张
          3.肺部其他肿瘤
          (1)肺部良性肿瘤:如错构瘤纤维瘤软骨瘤等有时需与周围型肺癌鉴别。一般肺部良性肿瘤病程较长,生长缓慢。临床上大多没有症状。在X线片上呈现接近圆形的块影,密度均匀,可以有钙化点,轮廓整齐,多无分叶状。
          (2)支气管腺瘤:是一种低度恶性的肿瘤。发病年龄比肺癌轻,女性发病率较高。临床表现可以与肺癌相似,常反复咯血。X线片上的表现,有时也与肺癌相似。经支气管镜检查,诊断未能明确者宜尽早作剖胸探查术。
          4.纵隔淋巴肉瘤 可与中心型肺癌混淆。纵隔淋巴肉瘤生长迅速。临床上常有发热和其他部位表浅淋巴结肿大。在X线片上表现为两侧气管旁和肺门淋巴结肿大。对放射疗法高度敏感,小剂量照射后即可见到块影缩小。纵隔镜检查亦有助于明确诊断。

          【病理诊断】
              肺癌起源于支气管粘膜上皮。癌肿可向支气管腔内或(和)邻近的肺组织生长,并可通过淋巴、血行或经支气管转移扩散。癌肿的生长速度和转移扩散的情况与癌肿的组织学类型、分化程度等生物学特性有一定关系。
          肺癌的分布情况:右肺多于左肺,上叶多于下叶。起源于主支气管、肺叶支气管肺癌,位置靠近肺门者称为中心型肺癌;起源于肺段支气管以下的肺癌,位置在肺的周围部分者称为周围型肺癌
          1.分类 1998年7月国际肺癌研究协会(IASLC)与世界卫生组织(WHO)对肺癌的病理分类进行了修订,按细胞类型将肺癌分为9种,见表29-1所示。临床上最常见的为下列4种:

          (1)鳞状细胞癌(鳞癌):在肺癌中最为常见,约占50%。患者年龄大多在50岁以上,男性占多数。大多起源于较大的支气管,常为中心型肺癌。虽然鳞癌的分化程度不一,但生长速度尚较缓慢,病程较长,对放射和化学疗法较敏感。通常先经淋巴转移,血行转移发生较晚。
          (2)小细胞癌(未分化小细胞癌):发病率比鳞癌低,发病年龄较轻,多见于男性。一般起源于较大支气管,大多为中心型肺癌。细胞形态与小淋巴细胞相似,形如燕麦穗粒,因而又称为燕麦细胞癌。小细胞癌细胞质内含有神经内分泌颗粒。小细胞癌恶性程度高,生长快,较早出现淋巴和血行广泛转移。对放射和化学疗法虽较敏感,但在各型肺癌中预后较差。
          (3)腺癌:发病年龄较小,女性相对多见。多数起源于较小的支气管上皮,多为周围型肺癌,少数则起源于大支气管。早期一般没有明显临床症状,往往在胸部X线检查时发现,表现为圆形或椭圆形分叶状肿块。一般生长较慢,但有时在早期即发生血行转移,淋巴转移则较晚发生。
          细支气管肺泡癌是腺癌的一种类型,起源于细支气管粘膜上皮或肺泡上皮,故又称为细支气管肺泡细胞癌。发病率低,女性较多见,常位于肺野周围部分。一般分化程度较高,生长较慢.癌细胞沿细支气管、肺泡管和肺泡壁生长,而不侵犯泡间隔。淋巴和血行转移发生较晚,但可侵犯胸膜或经支气管播散到其他肺叶。在X线形态上可分为结节型和弥漫型两类。前者可以是单个结节或多个结节,后者形态类似支气管肺炎
          (4)大细胞癌:此型肺癌甚为少见,约半数起源于大支气管。细胞大,胞浆丰富,胞核形态多样,排列不规则。大细胞癌分化程度低,常在发生脑转移后才被发现。预后很差。
          此外.少数肺癌病例同时存在不同类型的癌肿组织,如腺癌内有鳞癌组织,鳞癌内有腺癌组织或鳞癌小细胞癌并存。这一类癌肿称为混合型肺癌
          2.转移肺癌的扩散和转移,有下列几种主要途径:
          (1)直接扩散:肺癌形成后,癌肿沿支气管壁并向支气管腔内生长,可以造成支气管腔部分或全部阻塞。癌肿可直接扩散侵入邻近肺组织,并穿越肺叶间裂侵入相邻的其他肺叶。癌肿的中心部分可以坏死液化形成癌性空洞。肺癌侵犯胸膜,造成胸膜转移及胸膜腔播散也较常见。此外,随着癌肿不断地生长扩大,还可侵犯胸壁、胸内其他组织和器官。
          (2)淋巴转移:淋巴转移是常见的扩散途径。小细胞癌在较早阶段即可经淋巴转移。鳞癌腺癌也常经淋巴转移扩散。癌细胞经支气管和肺血管周围的淋巴管道,先侵入邻近的肺段或肺叶支气管周围的淋巴结,然后根据肺癌所在部位,到达肺门或气管隆凸下淋巴结,或侵入纵隔和气管淋巴结,最后累及锁骨上前斜角肌淋巴结和颈部淋巴结。纵隔和气管旁以及颈部淋巴结转移一般发生在肺癌同侧,但也可以在对侧,即所谓交叉转移。肺癌侵入胸壁或膈肌后,可向腋下或上腹部主动脉旁淋巴结转移。
          (3)血行转移:血行转移是肺癌的晚期表现。小细胞癌腺癌的血行转移较鳞癌更为常见。通常癌细胞直接侵入肺静脉,然后经左心随着大循环血流而转移到全身各处器官和组织,常见的有肝、骨骼、脑、肾上腺等。
           
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            【预防】
          预防:研究采用化学预防如使用环氧化酶(COX)抑制剂、脂肪加氧酶抑制剂等尝试阻断致癌因素的发展。一些富含维生素E、类胡萝卜素、视黄醛、硒等食品对肺癌也有预防作用。
           
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            【治疗方案及原则】
          治疗:肺癌的治疗有外科治疗、放射治疗、化学疗法和免疫疗法。外科治疗已被公认为治疗肺癌的首选方法,要依据肺癌临床分期选择治疗方案。根治性切除到目前为止是惟一有可能使肺癌病人获得治愈从而恢复正常生活的治疗手段。术前必须评估病人是否耐受手术。这些检查通常包括:临床物理检查、肺通气功能、血液检查等。对于边缘病人,应采用肺灌注扫描以更准确评估肺功能,或采用耐力试验和冠状动脉造影来评估心脏功能。
              手术适应证:
              ①临床分期为?、?及?A期的非小细胞肺癌,也就是T级不>3,肿瘤仅仅侵及膈肌、胸壁、胸膜、心包、接近隆突伴有全肺不张时。淋巴结上限为N2,同侧纵隔内有转移,而尚未扩到更远处时。M为0,尚无远处转移。
              ②小细胞肺癌的适应证要求更严即分期限于?及?期。至于手术中始确立的N2病变,如果尚能达到根治性切除,则不应放弃手术的努力。小细胞肺癌术后一律辅助化疗
              ③尚无细胞病理佐证的肺内阴影,根据病史、体检、影像学等表现癌的可能性较良性病变为大时,应手术探查,如开胸后宏观仍不能肯定性质可做快速病理或细胞学检查
              ④虽然病期已经偏晚,T达到4级N达到3级,甚至M为1(如孤立的脑转移时)则对于无法控制的肺内并发炎症高热不退或肺不张影响到换气功能产生血氧合低下时,为了减状也可以施行姑息性手术。
              手术禁忌证:
              ①远处转移,包括肝、脑和骨期系统以及锁骨上和腋下淋巴结转移;
              ②广泛肺门和纵隔淋巴结转移,在临床上产生上腔静脉受压,同侧喉返神经麻痹或服神经麻痹;
              ③已侵入胸膜引起血性胸膜腔积液,且积液中找到癌细胞,或已侵入胸壁组织或同一叶内另有结节;
              ④病人一般情况差,有较严重的合并症如肺部慢性感染肺气肿、通气换气功能低下、心功能不足、心力衰竭、3个月以内的心绞痛发作史及或心肌梗死史,3个月以内的脑血管意外、肾功能不佳等,难于耐受手术。
              1.非小细胞肺癌的治疗  非小细胞癌(NSCLC)对化疗的反应不理想,因此手术是最佳的治疗选择,但除了局限的肿瘤以外,手术疗效较差。放疗对少数病例有效,且可姑息治疗多数病例,化疗对晚期病例可一般改善生存期,且能缓解症状。
              (1)?期非小细胞肺癌:手术治疗为主,采用的切除方式依赖肿瘤的部位和大小,肺叶切除是切除完整的肺叶,段切除是切除支气管肺段,楔形切除用于小的周边肿瘤,楔形切除肺组织,袖状切除用于累及主支气管肿瘤。可采用开胸或胸腔镜(VAT)方式。临床试验并未证实化?期非小细胞肺癌疗可延长生存期和无瘤存活时间。
              (2)?期(N1)非小细胞肺癌:?期肺癌占到了NSCLC的12%v19%,现在采用的是治疗性手术切除为主,但因有淋巴结转移,肺癌已属全身性疾病,常规采用肺叶切除加淋巴结清扫术式,再辅助化疗或放疗以控制淋巴结微小残留病灶。中心型肺癌累及主支气管或主肺动脉干时,肺门转移淋巴结粘连或侵犯主支气管时,应做全肺或袖式切除。如果病人不能耐受或其他原因不能接受完整解剖的肺切除术,也可采用更小范围的切除术式。纵隔淋巴结清扫不仅有益于术后病理分期,可能会延长?A期术后存活时间。
              (3)?期(T3)非小细胞肺癌的治疗:T3胸壁侵犯时现在多采用整块切除术治疗,配合术前放疗可缩小原发瘤体积、增加手术切除率、减少术中种植转移的可能性。因瘤体大、局部切除困难、部分淋巴结转移者等局部切除不满意时,可选择术后放疗。T3期中心型肺癌即主支气管肿瘤距隆突不足2cm,但未侵及隆突。多行全肺袖式切除术,但手术治疗难度较大。
              (4)?A期肺癌的治疗:?A期肺癌采用的治疗方案是化疗、放疗或两者结合,辅以有选择的手术切除术,有助于延长生存期。而不能手术的?A期肺癌,只能选择放疗或化疗,其放疗的5年生存期为5%v10%。术后新辅助化疗方案为:卡铂紫杉醇化疗方案,然后纵隔放疗,共照射28次,总剂量为50.4Gy。肺上沟瘤直接侵犯胸壁,采用手术切除。
              (5)?B期肺癌的治疗:最佳治疗是单独采用化疗和放疗或联合治疗,也有人对有选择的病人采用手术切除(主要针对T4),这要依赖肿瘤的部位和特性。联合治疗可减少死亡率,罕有长期存活的病例。
              (6)?期肺癌的治疗:以化疗为主,根据病情选用姑息性放疗、免疫治疗、皮质甾体类药物、镇痛药和抗生素治疗,可延长生存期和缓解症状。
              2.小细胞肺癌的治疗
              (1)化疗:是小细胞肺癌治疗的核心,适用于所有病例。
             
              ①局限期SCLC的治疗:仅1/3的病人在诊断时属局限期,化疗是治疗局限期SCLC的主要手段。现在多选择联合化疗胸部放疗:A.EC:依托泊苷(鬼臼乙叉苷) 顺铂 4000v4500cGy的胸部放疗;B.ECV:依托泊苷(鬼臼乙叉苷) 顺铂 长春新碱+4500cGy胸部放疗。 完全缓解的病人也应给予预防性颅脑放疗(PCI)以防止CNS转移;有肺功能损害或疗效较差的病人,联合化疗(做或不做PCI);对高选择性的病例,在化疗化疗胸部放疗后,行外科切除(做或不做PCI)。
             
              ②弥漫期SCLC的治疗:弥漫期病人的化疗方案,类似于局限期病人所使用的方案。因此期病变已广泛转移,故一般很少采用胸部放疗。文献报道有较好疗效的联合化疗(做或不做PCI) 方案为:
              ①CAV:环磷酰胺 阿霉素 长春新碱
              ②CAE:环磷酰胺 阿霉素 依托泊苷(鬼臼乙叉苷);
              ③EP或EC:依托泊苷(鬼臼乙叉苷) 顺铂卡铂
              ④ICE:异环磷酰胺 卡铂依托泊苷(鬼臼乙叉苷)。 化疗不能立即缓解的转移部位,特别是脑、硬膜外和骨转移需用放疗。二线治疗对于复发患者的生存期稍有益处。
              (2)小细胞肺癌的手术治疗:手术在治疗小细胞肺癌中的作用,一直存有争议。目前认为,化疗后的局限性小细胞肺癌,因有25%v50%的病人局部复发,而再次化疗几乎不能达到治疗效果,对于这类病人,可采用姑息手术,甚至有可能完整切除,且病人长期存活。对于这类病人,避免采用
              一、二线化疗药。

              肺癌的治疗方法主要有外科手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、中医中药治疗以及免疫治疗等。尽管80%的肺癌病人在明确诊断时已失去手术机会,但手术治疗仍然是肺癌最重要和最有效的治疗手段。然而, 目前所有的各种治疗肺癌的方法效果均不能令人满意,必须适当地联合应用,进行综合治疗以提高肺癌的治疗效果。具体的治疗方案应根据肺癌的分期和TNM分类,病理细胞类型,病人的心肺功能和全身情况以及其他有关因素等,进行认真详细的综合分析后再作决定,采用多学科综合治疗。
          非小细胞肺癌和小细胞肺癌在治疗方面有很大的不同。一般来讲,凡非小细胞肺癌病灶较小,局限在支气管和肺内,尚未发现远处转移,病人的全身情况较好,心肺功能可以耐受者,均应采用手术治疗。并根据手术时发现的情况、病理类型、细胞分化程度、淋巴结转移情况,决定综合应用化疗、放疗及其他治疗。对于癌肿已侵犯胸膜、胸壁、心包等情况(T3、4)以及纵隔淋巴结已有转移(N2)者,可根据情况(如能切除者)考虑进行扩大的肺切除术,例如合并胸壁切除及重建术、心包部分切除术胸膜剥脱术、左心房部分切除术及纵隔淋巴结清扫术等。术前后辅助放疗或化疗。扩大的肺癌切除术手术范围大,损伤严重,故在病例选择方面应特别慎重。这些病人的手术适应证仍有争论,需进一步研究和探讨。
          通常,T1或T2N0M0病例以根治性手术治疗为主;而
              Ⅱ期和
              Ⅲ期病人则应加作术前后化疗、放疗等综合治疗,以提高疗效。
          小细胞肺癌常在较早阶段就已发生远处转移,手术很难治愈。以化疗和放疗为主。可采用化疗→手术→化疗化疗→放疗→手术→化疗,或化疗→放疗→化疗,以及附加预防性全脑照射等积极的综合治疗,已使疗效比过去有明显提高。
          1.手术治疗 手术疗法的目的,是尽可能彻底切除肺部原发癌肿病灶和局部及纵隔淋巴结,并尽可能保留健康的肺组织。
          肺切除术的范围,决定于病变的部位和大小。对周围型肺癌,一般施行解剖性肺叶切除术;对中心型肺癌,一般施行肺叶或一侧全肺切除术。有的病例,癌变位于一个肺叶内,但已侵及局部主支气管或中间支气管,为了保留正常的邻近肺叶,避免作一侧全肺切除术,可以切除病变的肺叶及一段受累的支气管,再吻合支气管上下切端(图29-7),临床上称为支气管袖状肺叶切除术。如果相伴的肺动脉局部受侵,也可同时作部分切除,端端吻合,称为支气管袖状肺动脉袖状肺叶切除术。手术中,应同时行系统性肺门及纵隔淋巴结清除术。

          手术治疗结果:非小细胞肺癌,T1或T2N0M0病例经手术治疗后,约有半数的人能获得长期生存,有的报告其5年生存率可达7O%以上。
              Ⅱ期及
              Ⅲ期病例生存率则较低。据统计,我国目前肺癌手术的切除率为85%~97%,术后3O天死亡率在2%以下,总的5年生存率为3O%~40%左右。
          手术禁忌证:
              ①远处转移,如脑、骨、肝等器官转移(即M1病例);
              ②心、肺、肝、肾功能不全,全身情况差的病人;
              ③广泛肺门、纵隔淋巴结转移,无法清除者;
              ④严重侵犯周围器官及组织,估计切除困难者;
              ⑤胸外淋巴结转移,如锁骨上(N3)等,肺切除术应慎重考虑。
          2.放射治疗 放射治疗是局部消灭肺癌病灶的一种手段。临床上使用的主要放射疗法设备有60钴治疗机和加速器等。
          在各种类型的肺癌中,小细胞癌对放射疗法敏感性较高,鳞癌次之,腺癌和细支气管肺泡癌最低。据统计单独应用放射疗法,3年生存率约为10%。通常是将放射疗法、手术与药物疗法综合应用,以提高治愈率。临床上常采用的是手术后放射疗法。对癌肿或肺门转移病灶未能彻底切除的病侧。于手术中在残留癌灶区放置小的金属环或金属夹作标记,便于术后放射疗法时准确定位。一般在术后1个月左右病人健康情况改善后开始放射疗法,剂量为40~60Gy。疗程约6周。为了提高肺癌病灶的切除率.有的病例可手术前进行放射治疗
          晚期肺癌病例,并有阻塞性肺炎肺不张、上腔静脉阻塞综合征或骨转移引起剧烈疼痛者以及癌肿复发的病例,也可进行姑息性放射疗法.以减轻症状。
          放射疗法可引起倦乏、胃纳减退、低热、骨髓造血功能抑制、放射性肺炎、肺纤维化和癌肿坏死液化空洞形成等放射反应和并发症,应给予相应处理。
          下列情况一般不宜施行放射治疗
              ①健康情况不佳,呈现恶病质者;
              ②高度肺气肿放射治疗后将引起呼吸功能代偿不全者;
              ③全身或胸膜、肺广泛转移者;
              ④ 癌变范围广泛,放射治疗后将引起广泛肺纤维化和呼吸功能代偿不全者;
              ⑤癌性空洞或巨大肿瘤,后者放射治疗将促进空洞形成。
          对于肺癌脑转移病例,若颅内病灶较局限,可采用γ刀放射治疗,有一定的缓解率。
          3.化学治疗 有些分化程度低的肺癌,特别是小细胞癌,疗效较好。化学疗法作用遍及全身,临床上可以单独应用于晚期肺癌病例,以缓解症状,或与手术、放射等疗法综合应用,以防止癌肿转移复发,提高治愈率。
          常用于治疗肺癌的化学药物有:环磷酰胺氟尿嘧啶丝裂霉素阿霉素、表阿霉素丙卡巴肼(甲基苄肼)、长春碱甲氨蝶呤洛莫司汀(环己亚硝脲)、顺铂卡铂紫杉醇吉西他滨等。应根据肺癌的类型和病人的全身情况合理选用药物,并根据单纯化疗还是辅助化疗选择给药方法、决定疗程的长短以及哪几种药物联合应用、间歇给药等,以提高化疗的疗效。
          需要注意的是,目前化学药物对肺癌疗效仍然较低,症状缓解期较短,副作用较多。临床应用时,要掌握药物的性能和剂量,并密切观察副作用。出现骨髓造血功能抑制、严重胃肠道反应等情况时要及时调整药物剂量或暂缓给药。
          近年来,根据肿瘤代谢及基因的某些靶点设计研制了许多新药,用于抑制肿瘤生长,即靶向治疗。目前,已有多种靶向治疗制剂用于肺癌的治疗,但疗效仍需观察。
          4.中医中药治疗 按病人临床症状、脉象、舌苔等表现,应用辨证论治法则治疗肺癌,一部分病人的症状得到改善,寿命延长。
          5.免疫治疗 近年来,通过实验研究和临床观察,发现人体的免疫功能状态与癌肿的生长发展有一定关系,从而促使免疫治疗的应用。
          免疫治疗的具体措施有:
          (1)特异性免疫疗法:用经过处理的自体肿瘤细胞或加用佐剂后,作皮下接种进行治疗。此外尚可应用各种白介素、肿瘤坏死因子、肿瘤核糖核酸等生物制品。
          (2)非特异性免疫疗法:用卡介苗、短小棒状杆菌、转移因子干扰素胸腺肽等生物制品,或左旋咪唑等药物以激发和增强人体免疫功能。
          当前,肺癌的治疗效果仍不能令人满意。由于治疗对象多属晚期,其远期生存率低,预后较差。因此,必须研究和开展以下方面的工作,以提高肺癌治疗的总体效果:
              ①积极宣传,普及肺癌知识,提高肺癌诊断的警惕性,研究和探索早期诊断方法,提高早期发现率和诊断率;
              ②进一步研究和开发新的有效药物,改进综合治疗方法;
              ③改进手术技术,进一步提高根治性切除的程度和同时最大限度地保存正常肺组织的技术;
              ④研究和开发分子生物学技术,探索肺癌的基因治疗技术,使之能有效地为临床服务。

              肺癌的治疗,应“根据病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向,结合细胞分子生物学的改变,有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段,以最适当的经济费用取得最好的治疗效果,同时最大限度地改善病人的生活质量。”
          第一节肺癌的外科治疗

              (一)最适宜手术治疗的肺癌
          最适宜进行手术治疗的肺癌,是I、
              Ⅱ期的非小细胞肺癌和部分经过选择的
              ⅢA期如T3N1M0肺癌。影像学上已有明确纵隔淋巴结转移的N2病人,不宜马上进行手术切除。至于
              ⅢB、
              Ⅳ期肺癌,手术不应列为主要的治疗手段(表3—3一1)。


              (二)根据手术的彻底程度和性质,肺癌的手术可分为完全性切除、不完全性切除和剖胸探查3种
          完全性切除(completely resection)指的是将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净,无肉眼或显微镜下癌残留的手术;不完全性切除(incompletely resec-tion)指的是大部分病灶已被切除,但有肉眼或显微镜下癌残留的手术,有的学者还认为,最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移,不管该淋巴结是否切除,这样的肺癌手术应列为不完全性切除。剖胸探查术(explore thoractomy或open and close operation)指的是仅切开胸廓但癌瘤没有切除的手术或仅行活检的手术。
          完全性切除手术代号为R0,镜下癌残留的手术为R1,肉眼癌残留的手术为R2。

              (三)肺癌患者的术前评价
          1.肺癌患者的术前评价,应综合评价其全身状态,包括体质、营养状况、既往病史以及有无伴随其他系统性疾病等。
          2.围术期的并发症随病人年龄的增加而增加。没有合并其他伴随疾病时,高龄并非手术的禁忌证。70岁以上的I、
              Ⅱ期肺癌病人、8O岁以上的工期肺癌病人可安全地接受肺叶切除术或楔形切除术,但全肺切除则要十分慎重。
          3.对肺癌患者术前均应进行简单的肺功能评价,第一秒钟用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)>1.5L,可安全进行肺叶切除术,>2L可安全进行全肺叶切除术(手术死亡率<5%)而无需作进一步的肺功能检查
          4.对不符合上一条标准的病人,应行进一步的肺弥散功能检查、静息状态下的血氧饱和度测定,以及同位素定量肺灌注扫描,预测术后肺功能。
          (1)术后FEV1预测值和肺一氧化碳弥散量(DLCO)预测值均>40%,血氧饱和度>90%者,肺手术死亡率<10%,属于低危险性组,可考虑手术。
          肺叶切除术后FEV1(epoFEV1)的计算公式为:epoFEV1=preFEV1×(19一拟切除的肺段数)/19;如果有阻塞的肺段,计算公式为:epoFEV1=pre-FEV1×(19一阻塞的肺段数一拟切除的没有阻塞肺段数)/(19一阻塞的肺段数)。
          全肺切除术后FEV1(epoFEV1)的计算公式为:epoFEV1=preFEV1×(1一拟切除的部分)。
          肺段分布为:右上叶3/右中叶2/右下叶5/左上叶3/左舌叶2/左下叶4=19。
          (2)术后FEV1预测值和肺一氧化碳弥散量(DLCO)预测值均<40%者属于高危人群,不宜手术治疗。
          (3)3种试验值的其他任何组合属于肺功能临界人群,可考虑作最大氧耗量(VO2max)运动试验。
          (4)V02max>15ml/(kg·min)者可考虑肺叶或全肺切除,手术死亡率<20%。
          (5)VO2max <15ml/(kg·min)者可考虑局限性切除(手术死亡率<10%)或放疗/化疗(死亡率<1%)。
          5.肺癌术后最常见的并发症为心脏并发症,心肌梗死是肺切除围术期死亡的第二常见原因。肺癌患者术前均应进行心电图检查。
          (1)有心脏杂音的肺癌患者术前应行超声心动图检查
          (2)6周内有心肌梗死者不宜行肺切除术
          (3)6个月内有心肌梗死者可考虑肺切除术,但应仔细评价心功能情况。
          (4)冠状动脉旁路手术后的病人并非肺切除的禁忌证,但应仔细评价心功能情况。
          (5)冠状动脉造影如果发现有意义的病变,肺切除前应先行冠状动脉旁路手术。
          以前没有心脏病病史的无症状病人,心肌梗死的发生率大约为0.1%。肺癌伴有冠心病高血压病患者,虽非手术绝对禁忌证,但应谨慎对待。可与心血管内科医师协作进行术前治疗,对不稳定心绞痛患者必须进行控制。有心肌梗死史者须经治疗控制3个月以上,心电图显示除梗死区外无严重心肌缺血表现、心功能良好时,方可考虑施行手术治疗。伴有完全房室传导阻滞或来自心肌病的多源性心律不齐以及多发性室性早搏者,一般不能耐受手术。高血压病患者需经规范治疗使血压接近正常范围时方能考虑手术。
          (6)对术前体重减轻超过10%和(或)WHO评分≥2的病人,应注意疾病进展,同时应注意合并症的存在。术前营养状态的评价常规包括体重指数和血清白蛋白测定。低值者术后并发症增加。

              (四)肺癌手术方式的选择
          1.肺癌切除的首选术式为肺叶切除术
          有条件的单位,对所有切缘均应作快速冰冻切片以保证切缘阴性。
          右侧肺的两叶切除如上中叶或中下叶切除,又称为扩大性肺叶切除术。文献上肺叶切除占所有肺癌手术的7O%~75%。22 853例肺叶切除的平均死亡率在3%,并发症发生率28%,最常见的致死原因为肺和心脏的并发症。术中切缘快速冰冻切片可保证肺癌的完全性切除。另外,位于肺动脉或叶间的淋巴结也必须冰冻切片,如果冰冻阳性,则应考虑更大范围的切除,如双叶切除、袖状切除甚至全肺切除。特别是上肺叶近端支气管或血管的淋巴结可能会累及主支气管或主肺动脉,此时有可能需做主支气管的袖状切除或全肺切除。
          2.肿瘤位于或侵犯叶支气管开口处时,需行支气管、肺血管成形肺叶切除术
          这种术式实际上是一种在切除病变部位后需重建支气管或肺血管连续性的特殊肺叶切除术,最适合心肺功能处在代偿阶段,特别是那些FEV1的术后预测值<1L的病人。但需提醒病人及其家属,由于技术或吻合的原因,术中支气管袖状肺叶切除术完全有可能变为全肺切除术,此时手术的并发症和死亡危险性大大提高。最典型的术式是支气管袖状肺叶切除术。如果对侧纵隔淋巴结阳性或同侧上纵隔淋巴结结外侵犯,均应列为本术式的禁忌(表3—3—2)。

          关于支气管成形肺叶切除术的并发症,Tedder的综述表明,30d手术死亡率为5.5%,死因主要为呼吸衰竭和心血管并发症。术后并发症的发生率依次为肺炎肺不张(15.1%),吻合口良性狭窄(4.8%),支气管胸膜瘘(3.0%),支气管血管瘘(2.5%)。
          3.全肺切除术肺癌切除的另一个常用术式。
          目前全肺切除术术式在所有的肺癌术式中的比率基本稳定在20%~25%之间。全肺切除的主要不利之处在于增加了手术并发症和手术死亡率。据5 819例全肺切除术的统计,手术死亡率平均为9%。
          扩大性全肺切除指的是心包内全肺切除术。这一术式的基本点是经心包内结扎肺血管,连同纵隔淋巴结和全肺的整块切除。这一术式特别适合肿瘤已直接侵犯心包,导致心包外静脉缩短,和肿瘤侵犯左心房的病例。经心包内途径也容易处理肺动脉近端和上腔静脉,这在肿瘤侵犯范围超出肺门时尤为有用。心包内全肺切除术最严重的并发症是心脏扭转,这常常发生于术后的头3d内,由于心脏突出心包缺损部形成心疝所致,多见于体位改变或用力咳嗽后。右侧心疝的表现主要为上下腔静脉和肺动脉扭转之后引起的突然低血压心律失常发绀和静脉淤血。左侧心疝会出现冠状动脉受心包缺损缘压迫所致的心肌缺血,这些都是很危重的情况,因此,经心包内全肺切除时,对缺损的心包最好是修复或是尽量扩大,最要避免的是不大不小的缺损,致心脏脱出后容易形成嵌顿。
          4.局部切除术指的是切除范围小于一个肺叶的术式,包括了肺段切除术、楔形切除术和准确切除术3种。与肺叶切除相比,局部切除术的复发率高,长期生存率减少5%~10%。
          肺癌肺切除术的所有术式中,局部切除术尤其是楔形切除术的手术死亡率是最低的,6 332例楔形切除术的手术死亡率平均为2%。局部切除术的不足之处在于淋巴结的处理上。Ishida等的研究发现,直径<1cm的肺癌淋巴结转移的概率为零;1.1~2cm的肺癌淋巴结转移率为17%;2.1~3cm者,有38%出现淋巴管和淋巴结的转移。这些资料提示,如果肿瘤>lcm的话,局部切除由于没有清除所有的引流区域的淋巴管和淋巴结,因而可能是一种不完全性的手术,局部复发的机会增多。
          肺段切除术
          肺段切除术肺癌的治疗效果分为两种情况,一是作为因肺功能不允许行肺叶切除术时的妥协性手术(compromise operation),二是作为T1—2N0肺癌的计划性手术(intentional operation)。
          作为一种妥协性手术,它的实质是一种挽救性手术,即是在已不可能做更大范围的手术时的一种挽救措施。这一系列的病人往往包括了已有肺门或纵隔淋巴结转移的N1或N2病人,总体上,5年生存率在15%---30%之间,但局部复发率比NO病人高,也比行肺叶切除的同期病人稍高。
          作为一种计划性手术,肺段切除术对早期(I期)肺癌病人而言,完全能达到根治的目的,因而应有计划地应用这一术式。北美肺癌研究组(LCSG)1995年报道了肺叶切除对局部切除的前瞻性研究结果,122例肺叶切除的局部复发率为7.5%,82例肺段切除的局部复发率为15%,后者是前者的两倍。在长期生存率、手术死亡率和长期的肺功能影响上,两组之间没有统计学上的差异。从这些结果看,目前倾向于不支持把局部切除作为早期肺癌的首选术式。
          【楔形切除术】
          肺癌的楔形切除并不是一种完全性切除的术式,因为其切除的范围完全没有考虑引流区域的淋巴组织的清除问题。目前也不清楚究竟要切多少正常组织才算合理,但一般情况下认为正常组织切缘至少应距肿瘤2cm以上,术中切缘的冰冻切片决定切缘有否癌残留,相当重要。
          肺癌楔形切除的治疗效果只能从妥协性手术的角度去评价。LCSG 40例的肺癌楔形切除,局部复发率为肺叶切除的4倍。但Shennib的研究提示,肺功能差的肺鳞癌病人,楔形切除后加术后的放射治疗,可取得与标准肺叶切除一样的5年生存率和局部复发率。
          【准确切除术(precision dissection)或肿物切除术(1umpectomy)】
          1986年Perelman和Cooper等介绍了肺癌外科治疗的一种肿瘤切除术。这一术式主要用于肿瘤位置较深,不适于做楔形切除或肺段切除,肺功能也不允许做肺叶切除时。其技术要点是在肺膨胀状态下,用电灼或激光的方法,把肿瘤连同周围2cm的正常组织一起切除,位置特深的要解剖和结扎相应的动脉和支气管。缺损的肺泡空间利用电灼或激光封闭,粗糙的肺表面可缝闭或暴露之,不做处理。目前尚没有有关这一术式生存结果的报道,但从理论上推测,可把其归人妥协性手术一类看待。
          5.纵隔淋巴结的切除和病理学检查至少应包括4站6个淋巴结,特别是第4组和第7组淋巴结
          肺癌纵隔淋巴结切除术有两种意见,一是仅切除可疑转移的淋巴结即可,称为纵隔淋巴结采样术(mediastinal lymphnode sampling);一是系统的纵隔淋巴结切除术(systematic mediastinal lymphadenectomy),术中应将纵隔淋巴结连同周围的脂肪组织一并切除。根据Mountain 1997年修改的肺淋巴结分布图(见图3—1—1),右侧肺癌应将1~4组和7~9组的纵隔淋巴结切除,左侧肺癌由于主动脉弓的关系,至少应将4~9组的纵隔淋巴结切除。不管是采样术还是清扫术,纵隔淋巴结的切除和病理学检查至少应包括4站6个淋巴结,特别是第4组和第7组淋巴结
          吴一龙等的随机对照研究,将532例肺癌病人随机分为系统性纵隔淋巴结清扫术和纵隔淋巴结采样术,清扫组将气管气管周围纵隔内的淋巴结连同脂肪组织作整块切除,采样组仅对肉眼有可疑转移的淋巴结切除。结果显示,系统性纵隔淋巴结清扫术的中位生存时间为59个月,采样术为34个月(P=0.0000),5年生存率在I期分别为82.16%和57.49%,
              Ⅱ期为50.42%和34.05%,
              Ⅲ期为26.98%和6.18%,差别均有统计学上的意义。杨浩贤等收集了文献上所有有关纵隔淋巴结系统清扫与否的临床随机对照研究,并作了详尽的meta分析,总样本量达977例,其中纵隔淋巴结清扫组481例,死亡194例,纵隔淋巴结采样组496例,死亡247例,合并OR=0.67,95%可信区间0.52~0.87,其结论是,与肺叶(全肺)切除加纵隔淋巴结采样术相比,肺叶(全肺)切除加纵隔淋巴结清扫术可以延长患者的生存期,降低0.33的死亡危险。这两篇可信度高的文献,提示肺叶(全肺)切除加纵隔淋巴结清扫术应成为肺癌外科治疗的标准术式。
          6.电视辅助胸腔镜外科(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)切除。
          对诊断未明的肺部周围性结节,特别适合做胸腔镜下的楔形切除。一组242例胸腔镜下楔形切除的手术,没有手术死亡率,并发症发生率也很低,肺不 张、肺炎的发生率<1%,转为开胸手术的发生率约为20%~28%。
          肺癌胸腔镜下肺叶切除术的技术已趋于成熟,但并发症也更为多见。总结病例数超过100例、总例数达1 201例的7个医院的报告,12%的胸腔镜肺叶切除术术中要转为开胸术,术中出血发生率为1%,住院死亡率也为1%,其他并发症发生率从3%到38%不等。目前还没有明确的资料能说明胸腔镜下肺叶切除术在治疗肺癌上优于传统的开胸手术。因此,目前在肺癌的外科治疗中,VATS尚不能代替常规开胸术。它主要用于早期周围型肺癌伴有心肺功能不良,不能耐受常规开胸术等患者。

              (五)肺癌手术死亡率平均为4%
          肺癌肺切除的手术死亡,指的是术后30d内死亡或术后住院期间死亡的病例。据16个单位38 051例肺癌手术病例的统计,肺切除的手术死亡率在1%~7%,平均为4%。死因按顺序排位分别为:呼吸衰竭41%,心肌梗死14%,肺脓胸和支气管-胸膜瘘11%,出血7%,肺栓塞6%,休克3%。

              (六)肺癌手术的近期并发症发生率平均为34%
          总结1980年至2000年间发表的病例数>100的文献,9 307例肺癌肺切除的并发症发生率平均为34%。如果将并发症分为大并发症和小并发症两类,大并发症发生的顺序依次为:肺炎6%、呼吸衰竭5%、脓胸/支气管-胸膜瘘4%、心衰4%、出血2%,心肌梗死肺栓塞分别为l%。小并发症发生的顺序依次为:心律失常12%、肺不张6%、漏气延长5%、喉返神经损伤4%、伤口感染2%。

              (七)肺癌手术的远期并发症有肺功能丧失和长期疼痛
          肺叶切除术后6个月,FEV1大概减少13%,全肺切除则至少减少31%。大约1/3~1/2的开胸病人会体验到慢性疼痛,但只有10%~15%的病人偶尔需要止痛药治疗,需要神经阻滞的严重疼痛发生率<5%。
          第二节肺癌的放射治疗

              (一)放射治疗肺癌治疗的一个重要手段
          对40%有纵隔淋巴结转移的肺癌来说,放射治疗是主要的治疗手段,对50%有远处转移的肺癌而言,放射治疗是有效的姑息治疗方法。在一些早期肺癌放射治疗有时会用于处理术后的阳性切缘。最后,放射治疗也可用于控制肺癌的症状。

              (二)肺癌放射治疗
          根据治疗的目的,肺癌放射治疗可分为根治性放疗,姑息性放疗,术前放疗,术后放疔及近距离放疗等。
              1.根治性放射治疗 根治性放射治疗适合于局限在一侧胸腔内的肺癌,无论有无肺门、纵隔淋巴结转移,即病期早于
              Ⅲa或
              Ⅲb者。
          有下列情况者一般不做根治性放疗:
              ① 两肺或全身广泛转移。
              ②胸膜广泛转移有癌性胸腔积液
              ③肿瘤巨大。
              ④ 严重肺气肿,估计放疗后呼吸功能不能代偿者。
              ⑤患者近期内出现心律不齐,提示心包或心肌有癌瘤侵犯者。
              ⑥伴有严重感染,如肺脓疡等抗炎治疗不能控制者。
              ⑦肝、肾功能严重受损,KS<60分者。
          2.姑息性放射治疗姑息性放射治疗适于晚期肺癌的骨转移的疼痛,脑转移的瘫痪,脊髓压迫的截瘫等。
          姑息性放疗原则上应不增加患者体质负担,争取减轻痛苦,缓解症状,改善生存质量,延长生命。
          3.术前放射治疗 目前的临床证据不主张行单独的术前放射治疗(肺上沟瘤除外),术前化放疗仅限于临床研究。
          4.术后放射治疗术后放射治疗用于肿瘤切除不彻底有残留或术后病理证实手术切缘阳性的病例。
          手术中应在局部残留灶放置银夹标记,以便放疗时能准确定位。对肺门和纵隔淋巴结有转移但已被完全性切除的病例,术后放疗的价值正在研究之中。
          5.近距离放射治疗适用于
              ①气管、支气管腔内肿瘤阻塞,产生段、叶、全肺不张或阻塞性肺炎的患者,在外照射的同时给予腔内近距离放疗。
              ② 足量外照射后原发肿瘤仍有残留,肿瘤直径较小,腔内近距离放疗作为一种局部加大照射剂量的手段。
              ③ 支气管切缘阳性或术后支气管残端复发,加用腔内近距离放疗以减少外照射剂量。

              (三)预防性全脑照射
          局限期SCLC治疗后达到完全缓解者,建议作预防性全脑照射。
          在SCLC中,脑是最常见的转移部位,尸检发现率为13%~60%。脑转移发生率随生存期延长而增加。生存期>2年者,脑转移率高达60%~80%。一项包括7个研究、987例病人的meta分析显示,预防性全脑照射(prophylactic cranial irradiation,PCI)降低了16%的死亡率,3年生存率提高了5.4%(20.7%
          比15.3%)。预防性全脑照射常用照射剂量为30~36Gy/10~12次/2~2.5周。

              (四)肺癌的治愈性放射治疗
          肺癌的治愈性放射治疗剂量为1.8~2.0Gy/次,每周5次,总剂量60~66Gy。
          肺癌的治愈性放射治疗最佳剂量仍未能确定。大部分的回顾性非随机对照研究均提示,高剂量的放射治疗肺癌病人有益,但由RTOG领导的大规模随机对照研究却不能显示增加剂量会带来明显的生存好处。RTOG73—01关于365例不能手术的NSCLC放射治疗的研究显示,在2年生存率上,60Gy稍好于40Gy和50Gy,但5年生存率没有本质的区别。RTOG83—11的研究显示,对848例
              Ⅲ期NSCLC采用超分割放疗,即1.2Gy/次,每日照射2次,间隔>6小时,生存益处见于总剂量69.6Gy剂量组,但更高的剂量生存率反而降低。

              (五)常规分割照射
          为每周照射5d,每日一次,每次肿瘤量1.8~2.0Gy。原发灶及临床可见肺门纵隔淋巴结总量为60~66Gy。
          这种连续放疗方式适于根治性放疗的NSCLC病人,和化疗联用,治疗后的中位生存期l0个月左右,5年生存率5%左右,胸腔内局控率30%~40%。

              (六)非常规分割照射
          每周超过5次的放射称为超分割照射(hyperfractionation,HF),照射剂量每周超过10Gy称为加速分割照射(accelerated fractionation)。上述两种方法结合称为加速超分割照射(hyperfractionated accelerated radiation therapy,HART),如果周末不停地连续照射,称为连续加速超分割照射(continued hy-perfractionated accelerated radiation therapy,CHART)。
          表3-3—3列举了一些研究结果。虽然这些资料还不足以确定NSCLC的最佳放射治疗程式,但提示肺癌的非常规放射治疗效果可能优于每周5次、6周总剂量60Gy的常规放射治疗,但其代价是放射性食管炎的增加。在HF、HART和CHART的方案中,还没有进行它们之间比较的随机对照试验,但和常规分割放疗比较的临床
              Ⅱ、
              Ⅲ期试验显示,缩短总疗程,但仍保持较高剂量的HART和CHART的疗效优于HF。


              (七)三维适形放射治疗
          三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiation therapy,3DCRT)最大的优势是放射治疗的高剂量区分布形状在三维方向上与病变(靶区)的形状一致,正常组织受量显著减少。调强适形放疗则能更好地保护重要器官。多个临床
              Ⅱ期试验已经证实,3DCRT能提高放射总剂量到>70Gy,从而改善了放疗后的2年生存率,后期的放射性损伤没有明显增加。但是还没有临床
              Ⅲ期的随机对照试验结果。

              (八)照射野的临床靶区体积
          包括影像学诊断可见的原发灶、转移淋巴结及其直接邻近的淋巴引流区。但是,越来越多的医生采用仅照射影像学或临床诊断的肿瘤,不做淋巴引流区的预防性照射。
          1.
              Ⅲ期NSCLC的CTV为:原发灶位于上叶或中叶者,包括原发灶、同侧肺门和双侧中上纵隔淋巴引流区(射野下界到隆突下5~6cm);原发灶位于下叶者,隆突下淋巴结阳性者包括原发灶、同侧肺门和全纵隔;隆突下淋巴结阴性者包括原发灶、同侧肺门和中上纵隔引流区。在实施放疗时,计划靶区应在CTV
          的基础上适当扩大为计划靶区体积(planned target volume,PTV),一般应包括临床灶外1.5~2.0cm和亚临床灶外1.0~1.5cm的正常组织。在小靶区照射的情况下,总剂量可超过60Gy,到64~66Gy。
          2.SCLC的CTV包括肺部原发肿瘤和阳性的肺门纵隔淋巴结转移灶,不做引流区域的预防性照射。定位应在CT或MRI影像资料的基础上,结合三维放疗计划计算机设计系统,并在模拟定位机上进行模拟验证。

              (九)放射治疗的并发症
          严重的放射治疗并发症包括严重、威胁生命和致死性3个级别。发生在放疗开始后90d内的毒副作用为急性放射性损伤,往往呈自限性特点。后期放射损伤多发生在放疗结束后6~18个月,多为不可逆的组织损害。
          1.急性放射性肺损伤发生率33%,肺的后期放射损伤82%为肺的纤维化。
          急性放射性肺损伤和慢性肺纤维化发生原因与肺部大照射野、高剂量、快速照射有关。急性放射性肺损伤的治疗主要是休息,使用肾上腺皮质激素和扩张支气管的药物,必要时吸氧。有继发肺部感染时必须同时使用抗生素,轻症慢性肺纤维化无特殊疗法,一般作对症处理。放射性肺损伤是肺癌放射治疗中不易控制的并发症,关键在于预防,治疗中应根据个体特点谨慎、仔细计划照射剂量、照射方法和正确设计照射野。
          2.放射性食管炎的发生随剂量增高而增加。
          放射性食管炎较为常见。照射剂量10~20Gy时出现进食疼痛,主要是食管粘膜反应,30~40Gy时出现疼痛,可能是食管肌层和食管周围的组织反应。疼痛症状较轻时可不作处理,继续放射可自行缓解;疼痛较重者,可用粘膜表面 麻醉剂,如1%普鲁卡因液口服,也可用抗生素;疼痛剧烈者应暂停放疗。后期食管损伤较少,但文献报道有食管狭窄、粘连、溃疡和瘘管形成等,多出现在食管接受的总剂量>70Gy时。
          3.放射治疗引起心脏损伤的发病率,随放疗剂量的增加而增多。
          心脏被照射体积超过60%、剂量>40Gy时,约5%的患者发生心包炎、心包积液心肌炎和纤维化等合并症,剂量在60Gy以上,发生率5O%。在放疗期间产生的急性放射性心脏损害常常是亚临床的,可发现心电图异常以ST-T改变最多见,其次为房性早搏、室性早搏、心房纤颤、窦性心动过速窦性心动过速、窦性心动过缓。而房室传导阻滞及异常Q波少见。既往心电图异常者,放疗后均可加重。老年人心脏改变多于年轻者,对原有心肌供血不足或动脉硬化者,要降低心脏(主要是左心室的)照射量。
          4.放射性脊髓炎早期主要症状为肢体出现触电似的麻木感,特别是在病人低头时发生,一般发生在放射治疗后l~10个月,平均潜伏期3~4个月。应用大量维生素、神经细胞营养药物以及‘肾上腺皮质激素,病情可以得到控制和恢复。晚期主要是脊髓横断陛损伤,表现为横断性截瘫,发生于放疗后1年以上。只要把脊髓的放射剂量控制在<50Gy/(25次·5周)的安全范围内,一般不会产生此并发症。
          第三节肺癌的化学药物治疗

              (一)肺癌化疗可分为全身化疗、辅助化疗、局部化疗和作为放疗增敏剂的化疗
          1.根治性化疗主要用于SCLC的治疗,其特点是足量足程的大剂量联合化疗,以争取达到长期生存或治愈的最终目的。
          2.姑息性化疗主要用于晚期肺癌,其特点是延迟病变的发展,减少患者症状,提高生存质量,延长存活时间。
          3.新辅助化疗是术前或放疗前的化疗,通过化疗使病变转变为可手术或放疗,同时期望通过减少微转移而提高长期生存率。
          4.辅助化疗是术后或放疗后的化疗,期望通过减少微转移来提高生存率,特别是提高无瘤生存时间。
          5.支气管动脉化疗 通过放射介入法,在支气管动脉内直接注入化疗药物,以此来提高肿瘤局部的药物浓度。
          6.胸腔及心包腔化疗 是为控制胸腔或心包恶性积液,在抽出胸腔及心包积液后经胸腔及心包腔内直接注入化疗药物的方法。
          7.作为放疗增敏剂的化疗

              (二)KPS<60或ECOG>2的肺癌患者不宜进行化疗

              (三)白细胞<3.0×109/L,血小板<6×1010/L,红细胞<2×l012/L的肺癌患者不宜进行化疗

              (四)肺癌患者伴有心肝肾功能严重障碍或有严重并发症和感染发热出血倾向者不宜化疗

              (五)在化疗中如出现以下情况应考虑减药,停药或换药
          1.治疗2周期后病变仍进展,或在化疗周期的休息期中再度恶化者;
          2.化疗不良反应达4级,对患者生命有明显威胁时;
          3.出现严重的并发症。

              (六)化疗是SCLC的主要治疗手段
          对于局限期SCLC,目前最佳的联合化疗方案的总缓解率可达80%~90%,完全缓解率40%~50%,中位生存期可达20个月。与未接受治疗的病人相比,有效的联合化疗能提高病人的中位生存期4~5倍。对于广泛期SCLC,联合化疗方案的有效率大约6O%,中位生存期7~9个月,有效率和生存期均低于局限期SCLC病人。表3—3—4列举了常用的SCLC化疗方案。


              (七)NSCLC的化疗
          化疗对NSCLC的治疗效果近年虽有提高,但尚不能令人满意,目前是
              Ⅳ期NSCLC主要的治疗手段。肺癌化疗的有效反应,即所谓的完全缓解和部分缓解,但绝大部分患者所表现的仅是部分缓解,只有lO%~15%的局部晚期患者、<5%的
              Ⅳ期患者可达到临床完全缓解。
          肿瘤的缓解并不等于生存期的延长,目前顺铂是被公认为唯一可以提高llIb期NSCLC10%的1年生存率的化疗药物,铂类是NSCLC有效联合化疗方案的基础。表3-3—5列出了常用的NSCLC化疗方案


              (八)肺癌所致的胸腔积液除进行全身化疗外,中等以上积液应考虑胸腔内插管治疗
          成功的胸腔内化疗的前提是尽量引流干净胸腔积液。常用的方法有胸腔穿刺抽液,胸腔积液闭式或导管引流术,胸膜腔闭锁术以及外科使用的胸膜部分或者全部剥离术。
          目前常用的胸腔内治疗药物包括化疗药物、细胞因子、细菌制剂和中药制剂等。
          常用方法是经胸腔穿刺排液后注入化疗药物,必要时可相隔1周再次注人。可用单药或多药联合应用。常用药物有顺铂60~80mg/(m2·次),同时仍需水化、利尿、止吐;也可用博莱霉素45~60mg/次,丝裂霉素lOmg/次等。
          细菌制剂有短小棒状杆菌菌苗(每次4~14mg注入胸腔,每周一次)、假单胞菌注射液(每次2--6ml,菌体数120~360亿,每周一次);中药制剂有榄香烯[2O0~3O0mg/(m2·次)]、香菇多糖(2~4mg/次)。生物制剂的主要不良反应为胸痛发热,少部分恶心呕吐。
          细胞因子如白介素2较适合老年人。
          处理胸腔积液也可向胸腔内注入胸膜硬化剂。临床常用的胸膜硬化剂有滑石粉、阿的平及四环素等,它们共同的特点是可引起强烈的化学性胸膜炎而产生相应部位胸膜无菌性炎症,致使胸膜腔粘连闭锁。与胸腔化疗一样,在注入胸膜硬化剂以前,应尽量排净胸腔积液
          滑石粉多为一次性应用,剂量为2~5g。近年来也有用电视胸腔镜技术(VAST)及喷粉装置使滑石粉呈一片雾状均匀地覆盖于胸膜表面,进一步提高控制胸腔积液的疗效。此方法的不良反应有发热胸痛呼吸困难,脓胸等。

              (九)支持治疗
          1.急性呕吐和延迟呕吐 化疗所引起的恶心呕吐可分为急性呕吐和延迟呕吐两大类,前者指的是发生在化疗后24h内的呕吐,后者指的是超过24h的呕吐。目前的药物对急性呕吐的控制较佳,但对延迟呕吐的控制则不太理想。多个随机对照研究均证实,皮质激素和5-羟色胺受体拮抗剂联合应用能产生最强的预防急性呕吐的作用。
          对于铂类和其他强的致呕化疗药物所引起的延迟性呕吐,可单用4~5d的皮质激素或联合应用胃复安。对延迟性呕吐,5-羟色胺受体拮抗剂并不优于联合应用胃复安和皮质激素。
          2.集落刺激因子粒细胞计数绝对值<5O0/μl称为粒细胞减少症。除了并发症增多外,还可引起化疗推迟或药物剂量调低,这后两种情况对肺癌的根治性化疗不利。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-巨细胞集落刺激因子(GM—CSF)能有效地缩短粒细胞减少症的持续时间。如果已有一次的发热性粒细胞
          减少症出现,或有明确的感染源如蜂窝织炎、肺炎等,也主张预防性使用集落刺激因子。剂量为1--5mcg/(kg·d),于化疗后24--72h起连用5~7d。
          肺癌化疗引起的贫血可考虑使用促红素,目前的研究已证实,促红素能有效地改善化疗相关性贫血,对促红素治疗有反应的病人,生活质量得到改善,化疗效果也有提高,常用剂量为150lU/kg,每周3次皮下注射。血小板减少可考虑使用IL-11。
          3.化疗保护剂 使用这类药物的目的,是保护正常组织免受化疗药物的影响,同时不降低化疗药物对恶性肿瘤的效果。氨磷汀(amifostine)在随机对照研究中已被证实有防止顺铂的肾毒性和减轻烷化剂的骨髓抑制作用。
          4.厌食的治疗过去认为癌症病人的体重减轻是由于快速生长的肿瘤消耗了大量的能量所致,近年肿瘤生物学的研究认为这和食欲减低后正常细胞的代谢改变有关。常用醋酸甲地孕酮来提高食欲,用药后体重平均可增加2kg。
          肺癌的分期综合治疗】
              第一节非小细胞肺癌的分期综合治疗

              (一) I期肺癌(T1—2NOM0)的治疗
          1.I期肺癌首选治疗为肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫术 I期肺癌包括TINOM0 I A期和T2N0MO I B期两个组别,其治疗方法主要是手术切除。术式有肺叶切除术(73%)、双叶切除术(6%)或全肺切除术(11%)加肺门纵隔淋巴结清扫术。对于肺功能储备较差者,可考虑利用VAT技术行肺段或楔形切除术(11%)。总结文献上19个单位累计11 083例病理I期的肺癌手术病例,术后5年生存率63%,其中TINOM0为71%,T2NOM0为55%,鳞癌的5年生存率为68%,腺癌为61%。
          在I期肺癌中比较特殊的类型是所谓的隐性肺癌,即痰细胞学阳性但影像学阴性的肺癌。此组患者为数很少,多为普查或偶作痰检时发现,常需作进一步详细检查以确定肿瘤部位。一旦确定部位,可行肺叶切除术全肺切除术。由于多数隐性肺癌部位比较靠近中央,故不可能行更小范围的切除。术后5年生存率80%--90%。
          2.不宜或不愿手术治疗的工期肺癌,推荐单独的放射治疗 在一项基于人群的研究中,有19%70岁以下的I期肺癌病人因合并症而没有接受手术治疗,70岁以上的这一比例升高到47%。对这部分I期肺癌病人的治疗,可选择的治疗为单独的放射治疗,放射剂量多在60Gy,如果采用现代的三维适形放疗技术,
          剂量可提高到80Gy以上。从目前的资料看,临床I期肺癌单独放疗的中位生存时间为22个月,2年生存率22%,5年生存率16%,局部复发率大约70%,70%的病人死于肺癌
          3.完全性切除的I A期肺癌,无需辅助化疗或辅助放疗,I B期推荐辅助化疗对于完全性切除的工期肺癌,特别是TINOM0的I A期病人,目前的最佳证据是不需要任何的辅助治疗,特别是不需要辅助放疗。1995年的meta分析显示,含铂方案的辅助化疗可能有提高长期生存率的倾向,但没有统计学上的
          意义。2004年CALGB 9633研究提示,I B期NSCLC术后泰素卡铂辅助化疗,4年生存率提高12%。
          4.完全性切除的工期肺癌,特别是TINOM0肺癌,可考虑进行严格的辅助生物治疗临床随机对照研究。
          日本学者报告了一项临床随机对照研究,400例I期鳞癌病人术后随机分为口服生物调节剂bestatin或安慰剂两组,5年生存率bestatin组为81.0%,安慰剂组74.2%(p=0.02),5年无瘤生存率71.6%对62.0%。目前国内外有关早期NSCLC辅助生物治疗的研究多为可信度不高的证据,因此建议有条件的医院开展这方面的临床随机对照研究。
          5.切缘阳性的不完全性切除I期肺癌,推荐再次手术对于不完全性切除的I期肺癌,如为切缘阳性(R1),建议再次开胸手术,将不完全性切除转变为完全性切除。如不能或不愿手术的,术后放疗+化疗有助于提高生存率。镜下阳性的不完全性切除的I期肺癌,术后放化疗的5年生存率30%,肉眼阳性的,没有5年生存率。

              (二)
              Ⅱ期肺癌(T1—2NIM0、T3NOM0)的治疗
          1.N1
              Ⅱ期肺癌的治疗
          (1)N1
              Ⅱ期肺癌首选治疗为肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫术。
              Ⅱ期肺癌包括TIN1M0
              Ⅱ A期和T2N1M0、T3NOM0 II B期两个组别,与I期肺癌一样,
              Ⅱ期肺癌的治疗方法主要也是手术切除,可行肺叶切除术、双叶切除术或全肺切除术加肺门纵隔淋巴结清扫术等。仅对那些肺功能较差不能耐受肺叶切除者才考虑更小范围的切除。一般而言,肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫已足以完全切除原发肿瘤和受累的淋巴结,袖状肺叶切除更扩大了手术适应证。总结文献上11个单位累计3 011例病理
              Ⅱ(N1)期的肺癌手术病例,术后5年生存率41%,其中T1NIM0为52%,T2N1M0为39%,鳞癌的5年生存率为47%,腺
          癌为29%。
          (2)完全性切除的N1
              Ⅱ期肺癌,除了临床试验之外,无需辅助放疗,建议辅助化疗
          N1
              Ⅱ期肺癌术后复发转移的发生率约为54%,其中74%为远处转移,26%为局部复发。目前循证医学研究结果表明,术后放疗对长期生存率不但无益反而有害;近年的IALT、BRIO、ANITA等大规模研究结果显示,含铂方案的术后辅助化疗可延长生存期。法国的一项前瞻性随机对照研究提示,术前的MVP方案化疗可能对这一期肺癌的生存有利,但未得到更多研究的证实。因此,目前此期患者的新辅助化疗、免疫疗法、辅助放疗等仍处于研究阶段。
          2.T3
              Ⅱ期肺癌的治疗
          (1)T3
              Ⅱ期肺癌仍以手术切除为主要手段。T3
              Ⅱ期肺癌的特点是没有淋巴结转移、原发肿瘤有外侵但有可能切除又无须重建。按其外侵范围T3
              Ⅱ期肺癌可进一步分为4种类型:侵犯胸壁、侵犯纵隔、侵及距隆突不足2cm的主支气管和pancoast瘤。这类肺癌仍以手术切除为主要手段。
          (2)侵犯胸壁纵隔或接近气管的T3
              Ⅱ期肺癌,如果术前评价为可切除的病例,首选治疗方法为包括受侵软组织在内的肺叶或全肺切除和纵隔淋巴结清扫。
          肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时,应行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨的上下缘各2cm,受侵肋骨切除长度最少应距肿瘤5cm。当周围型肿瘤与壁层胸膜粘连时,可先试行胸膜外游离切除。如游离创面无肿瘤组织,即可行胸膜外切除。如在游离中遇有任何阻力,即应停止游离,改行胸壁整块
          切除。
          侵犯胸壁的T3NOM0期肺癌,完全性切除术后的5年生存率50%~6O%,侵犯纵隔的T3NOM0期肺癌术后5年生存率27%。
          (3)完全性切除的侵犯胸壁
              Ⅱ期肺癌,除了临床试验之外,建议辅助化疗,无需辅助放疗。
          (4)切缘阳性的手术为不完全性切除,如果再次手术能切除干净的,应考虑再次手术切除,以使手术从不完全性切除变为完全性切除,否则应给予放射治疗。此种情况下的化疗应列为临床研究内容。
          (5)先行化放疗的病例,治疗期间应随时评价手术切除的可能性。
          如果术前评价为不可切除的病例,首选治疗方法为同期放化疗,2~3周期化疗和40Gy放疗后重新进行手术切除性的评价,如果可切除病例则行手术切除,如果不可切除则继续放化疗
          (6)对于肺上沟瘤,如果术前评价为可切除的病例,首选治疗方法为同期化放疗后的手术切除;如果术前评价为不可切除的病例,首选治疗方法为同时性的放化疗,2~3周期化疗和40Gy放疗后重新进行手术切除性的评价,如果可切除病例则行手术切除,如果不可切除则继续放化疗
          肺上沟瘤的手术死亡率2.6%~4%。术后总的5年生存率为35%(28%~40%)。若切除完全,50%以上可被治愈。

              (三)
              Ⅲ期肺癌的治疗

              Ⅲ期肺癌也称作局部晚期NSCLC,指的是已有纵隔淋巴结转移(N2)或侵犯纵隔重要结构(T4)或有锁骨上淋巴结转移(N3)的肺癌。按照肺癌1997国际分期,局部晚期NSCLC为
              ⅢA或
              ⅢB之肺癌。目前这部分NSCLC的治疗效果并不令人满意,
              ⅢA期的5年生存率15%~23%,
              ⅢB期仅为6%~7%。
          从治疗学的观点看,局部晚期NSCLC可分为可切除和不可切除两大类。可切除的局部晚期NSCLC,包括了一部分术前临床分期为I、
              Ⅱ期但术后病理才发现有纵隔淋巴结转移的病例,此称为偶然性的
              ⅢA 期(incidental
              ⅢA)NSCLC;也包括影像学上为单站或多站纵隔淋巴结转移但估计能完全切除的病例,还包括部分有少量恶性胸水的T4病例。不可切除的局部晚期NSCLC,包括影像学上纵隔有团块状阴影,纵隔镜检查阳性的病例,此称为边缘性的
              ⅢA期(marginal
              ⅢA)NSCLC;也包括大部分的T4和全部N3的NSCLC。
          1.可切除的N2局部晚期NSCLC,目前建议的治疗模式为新辅助化疗+手术切除或手术切除+辅助化疗,标准术式为肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术临床N2的局部晚期NSCLC,其自然中位生存期为7个月。大宗病例的回顾性研究提示,对这些经过选择的N2病例,手术治疗的完全切除率可达6O%,术后病理仍为N2的病人,5年生存率大约20%--25%。
          目前的临床随机对照研究显示,术前新辅助化疗的模式有利于N2病人的长期生存,有5个RCT研究显示,术前化疗的5年生存率28%,单独手术的5年生存率16%,其中的两个研究术前化疗和单独手术的差异有统计学意义。
          对N2局部晚期NSCLC手术方式的选择,在回顾性研究上肺叶切除和全肺切除两种术式的优劣存在很大的争议。1998年的Meta分析显示,肺叶切除和全肺切除这两种术式对N2病人的生存率没有影响,但大宗病例的回顾性研究提示,全肺切除的死亡率(9%)远高于肺叶切除(3%),主要并发症如肺炎呼吸衰竭心力衰竭也多见于全肺切除术
          纵隔淋巴结的切除方式也一直存在争议。但目前有3个临床随机对照研究和一个设计严密的非随机研究提示,系统性纵隔淋巴结清扫术有利于准确分期和提高生存率。
          (1)有条件的医院,建议开展可切除局部晚期NSCLC术前化疗的临床随机对照研究。尽管术前化疗的随机研究显示其相对优于单独手术的生存优势,但目前有关的RCT研究仍很少,每一个RCT的例数也偏少,证据的可信度仍不高,因此建议在有条件的医院开展可切除局部晚期NSCLC术前化疗的临床随机对照研究。
          (2)完全性切除术后的局部晚期NSCLC,推荐第三代含铂方案的术后辅助化疗。有8个病例数在50例以上的临床随机对照研究显示,术后含铂化疗组的2、5年生存率分别为55%和37%,单独手术组的2、5年生存率46%和32%。IALT和ANITA研究显示,NP方案辅助化疗延长了生存期。
          (3)术后辅助化疗建议以4个周期为宜。目前还没有局部晚期NSCLC完全切除术后辅助化疗周期数研究的结果出现。但对晚期NSCLC化疗周期数的3个临床随机对照研究的结果发现,3~4周期的化疗与6个周期以上的化疗比较,生存率不相上下,但毒副作用明显减少。
          (4)不完全性切除术后的局部晚期NSCLC,推荐术后放疗和含铂方案的化疗。NSCLC的不完全性切除指的是术后仍有肉III~瘤或淋巴结残留,或镜下切缘阳性,或最高纵隔淋巴结阳性3种情况。第一种情况(R2)几乎没有5年生存率,第二种情况(R1)的5年生存率可达30%。有一项临床随机对照研究结果显示,术后化放疗有意义地减少了复发率,提高了无复发生存率。
          (5)因医学原因或病人意愿而不能接受手术的可切除的局部晚期NSCLC,按不可切除的局部晚期NSCLC处理 因医学原因不能接受手术的可切除的局部晚期NSCLC,应根据PS状态和体重减轻指数进一步分组,PS<2的、因病人意愿而不愿接受手术者,应和PS≥2者分别按不可切除的局部晚期NSCLC相关指引处理。
          (6)在有条件的医院,建议开展局部晚期NSCLC完全性切除术后辅助放疗的临床随机对照研究。已发表的2个meta分析,辅助放疗对完全切除的N2期NSCLC的作用仍不明确。显然,采用旧的放射技术如60钴、大放射野是不适宜的。因此,建议在有条件的医院,开展局部晚期NSCLC完全性切除术后新放射技术,如三维适形技术辅助放疗的临床随机对照研究。
          2.不可切除的局部晚期NSCLC之治疗
          (1)不可切除的局部晚期NSCLC,目前标准的治疗模式为含铂方案化疗放射治疗联合的模式 总结1980--2000年病例数大于100例的9个多中心前瞻性随机对照研究,每天1.8~2.0Gy、每周5次、总剂量60Gy左右的传统放射治疗方式单独治疗局部晚期NSCLC(
              ⅢA、
              ⅢB),中位生存时间11个月,1、3、5
          年总的生存率分别为44%、9%、6%。有3个meta分析总结了1995年以前的临床随机对照研究,化放疗与单独放疗相比,2年死亡的危险减少了13%~30%,化放疗联合模式的5年生存率为9%~16%。
          (2)同时化放疗模式优于序贯化放疗模式近期的1个随机对照研究显示,采用MVP方案和放疗(56Gy)序贯进行或同时进行,同时化放疗的中位生存期17个月,5年生存率16%,序贯化放疗中位生存期13个月,5年生存率9%(P=0.04)。RTOG的系列随机对照研究显示,因为毒性关系,每天2次放疔不如每天1次的同时化放疗模式。
          (3)如采用诱导化疗2~3周期出现分期下调,病变转化为技术上可切除的NSCLC,建议手术治疗。总结1980--2000年6个病例数大于4O例的
              Ⅱ期临床研究,分期下调可见于47%的病例,化疗后再分期为rNO,1的病例,术后的中位生存时间34个月,4年生存率47%,再分期仍为rN2,3的病例,术后的中位生存 时间15个月,4年生存率15%。
          (4)PS=2的不可切除的局部晚期NSCLC,原则上也以化放疗联合治疗为好,但对耐受力低的年老患者,建议单作放疗或化疗以减轻症状延长生存期一项涉及超过5 000个病人的大样本多变量分析显示,PS、疾病范围、体重减轻是影响NSCLC预后最重要的3个因素。之后多个类似的研究基本重复了同样的结果。目前尚没有特别针对PS≥2的局部晚期NSCLC治疗的随机对照研究,但有3个
              Ⅲ期临床研究,其中50%以上为Karnofsky≤70或体重减轻≥5%的病人,结果显示中位生存期1O个月,2年生存率18%。SWOG一项同时化放疗的
              Ⅱ期临床研究提示,PS状态差的病人能耐受同时化放疗,中位生存期13个月,2年生存率2l%。
          最新的Meta分析再次显示,化疗与最好的支持治疗比较能减轻症状,延长生存期。
          (5)PS>2的NSCLC,以最好的支持治疗为主要手段。
          3.T4,NO-1之NSCLC的治疗
          (1)如果T4是由卫星结节所决定的,此类肺癌的首选治疗为手术切除,也可选择新辅助化疗模式。如为完全性切除,建议术后辅助化疗
          肺癌的1997分期中,T4意味着原发肿瘤不能切除。但如果卫星病灶位于原发癌所在的肺叶,则手术切除无技术上的问题,这种情况显然与1997分期中的T4定义不一致,且生存期明显高于传统定义的T4组。几个外科系列病例报告强调,这一情况下的肺癌其生存期事实上与
              Ⅲa期并无差异。
          (2)其他可切除之T4,NO-1
              ⅢB期NSCLC,可酌情首选新辅助化疗,也可选择手术切除。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,推荐术后放疗和含铂方案化疗
          部分侵犯纵隔结构如隆突、上腔静脉、心房的T4肺癌,仍有机会手术切除,但应严格掌握适应证。隆突受侵的肺癌,不管是粘膜下侵犯,还是支气管外侵犯,过去被认为是不可切除的,但现在有可能行全肺切除加气管隆突切除并与对侧主支气管直接吻合(袖状全肺切除)。上腔静脉受侵有时可行手术切除并用人工血管代替,但长期生存者极少。心肌、主动脉、食管及脊椎受侵,这类肺癌常不可能完全切除,姑息性切除对生存期无益处。心房壁的有限侵犯,常可完全切除,有些还可望长期生存。而肿瘤侵犯主动脉、食管或椎体(肺上沟瘤)的整块切除,很少有长期生存者,对这些病人术后放疗有可能控制局部复发。1980年~2000年8个研究327例隆突切除的总结显示,隆突切除的手术死亡率18%,5
          年生存率26%,其他T4结构切除的5年生存率为15%左右。
          (3)不可切除之T4,NO-1
              ⅢB期NSCLC,目前标准的治疗模式为含铂方案化疗放射治疗联合的模式。
          (4)胸腔积液之T4
              ⅢB期NSCLC,如多次胸腔积液检查阴性,则按TNM分期治疗;如阳性则按
              Ⅳ期NSCLC治疗,必要时加胸腔的局部治疗。
          4.可供选择之局部晚期NSCLC化疗方案
          (1)局部晚期NSCLC可供选择的第二代含铂化疗方案有EP、MVP、MIP等
          EP方案: 足叶乙甙(etoposide)100mg/m2 d1~3


          顺铂(cisplatin)60mg/m2卡铂(carboplatin)AUC=5或6


          dl;q21d
          MVP方案:丝裂霉素(mitomycin)6mg/m2 dl


          长春酰胺(vindesine)3mg/m2 dl,d8


          顺铂(cisplatin)60mg/m2卡铂(carboplatin)AUC=5或6


          dl;q21d
          MIP方案:丝裂霉素(mitomycin)6mg/m2 dl


          异环磷酰胺(ifosfamide)3g/m2 (美斯纳解救) (3h)dl


          顺铂(cisplatin)60mg/m2卡铂(carboplatin)AUC=5或6


          dl;q21d
          1980--2000年17个病例数大于40例的前瞻性
              Ⅱ期临床研究(总例数达1 152例),上述方案的影像学有效率65%(CR+PR),化疗期间病情进展7%,手术完全性切除率56%,病理学完全缓解率16%,中位生存时间18个月,5年生存率25%。
          有4个正式发表的RCT研究,显示用MIP或CEP(cyclophosphamide+EP)或EP方案术前化疗的5年生存率优于单独手术组,但仅有2个随机对照研究显示差异有统计学上的意义。
          (2)局部晚期NSCI C可供选择的第三代含铂化疗方案有GP、DP、TP、NP等
          GP方案:吉西他滨(gemcitabine)1 250mg/m2 dl,d8


          顺铂(cisplatin)60mg/m2卡铂(carboplatin)AUC=5或6


          dl;q21d
          DP方案:多西紫杉醇(taxotere)75mg/m2 di


          顺铂(cisplatin)60mg/m2卡铂(carboplatin)AUC=5或6


          dl;q21d
          TP方案:紫杉醇(taxo1)135--175mg/m2 (3h)dl


          顺铂(cisplatin)60mg/m2卡铂(carboplatin)AUC=5或6


          dl;q2ld
          NP方案:长春瑞滨(vinorelbine)25mg/m2 dl,d8


          顺铂(cisplatin)60mg/m2dl;q21d
          多项将第三代NSCLC化疗方案用于术前化疗
              Ⅱ期临床试验已显示这一模式的安全性和可行性。
          5.局部晚期NSCLC之放射治疗方法
          (1)超分割放疗(HRT)仅提高有利型NSCLC的局控率和生存率。
          有利型NSCLC指的是KPS≥70、治疗前6个月体重下降<5%的病例。常规放疗的5年生存率4%,而HRT为9%。HRT的推荐方法为1.2Gy/次、2次/d,总剂量达69.6Gy。
          (2)加速超分割放射治疗(包括HART和CHART)提高了NSCLC的局部控制率和生存率,但急性放射性损伤增加。
          HART和CHART的肺急性放射性损伤分别为19%和3%;2年生存率分别为29%和20%。CHART为每次1.5gy,每天3次,连续治疗12d的放射治疗方法。
          (3)立体适形放疗(3DCRT)明显提高NSCLC的放射剂量,改善局控率,合并化疗能提高生存率。
          3DCRT技术能给予的放射总剂量已达7OGy以上,明显高于常规放疗技术的6OGy,合并化疗病人的2年生存率从常规放疗技术的20%左右上升到35%~5O%,而放射并发症没有明显增加。

              (四)
              Ⅳ期肺癌的治疗
          所有出现远处转移者均为
              Ⅳ期(M1)。临床初诊时有5O%的NSCLC有胸外转移,且常为多处转移。
              Ⅳ期肺癌化疗为主要手段,治疗目的为延长生命、提高生活质量。
          1.单一转移灶的
              Ⅳ期肺癌的治疗
          (1)伴有单一脑转移灶而肺部病变又为可切除的NSCLC,脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗胸部原发病变则按分期治疗原则进行。
          1980--2000年总例数达565例的1O个研究显示,脑转移瘤手术切除的死亡率为2%,总的中位生存时问11个月,5年生存率14%,如果脑转移瘤和肺原发瘤的手术均为完全性切除的话,中位生存时间2O个月,5年生存率2l%。小于3cm的孤立性脑转移灶采用立体定向放射治疗可取得与手术相类似的生存率。目前有限的资料提示,脑转移瘤术后辅以全脑照射,可减少颅内的复发率,但不能改善生存。
          (2)伴有单一肾上腺转移灶而肺部病变又为可切除的NSCLC,肾上腺病变可考虑手术切除,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。如果肾上腺转移瘤不拟切除,则按
              Ⅳ期肺癌进行化疗
          只有极少数的报道提示联合切除原发灶(I、
              Ⅱ期)及肾上腺孤立的转移瘤对生存有好处,在明确推荐这一治疗方法之前,需要更多的证据。
          (3)对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节,可分别按两个原发瘤各自的分期进行治疗。
          有关这方面的资料极少,估计长期生存率在10%~15%。
          2.多转移灶的
              Ⅳ期肺癌的治疗
          (1)功能状态评分为PS=0~2的
              Ⅳ期NSCLC,应尽早开始全身化疗
          顺铂为基础的双药联合化疗方案对行为状态较好者可减轻症状,改善生存期。多个随机对照研究和Meta分析证实,全身化疗的疗效优于单纯支持疗法。需注意的是,PS≥2的病人较PS 0--1的病人化疗毒性更大,治疗获益也可能更少。
          (2)第三代化疗方案对
              Ⅳ期NSCLC的疗效和毒副反应稍优于第二代方案。
          未经治疗的
              Ⅳ期NSCLC,中位生存期4--5个月,1年生存率<10%;第二代含铂方案使中位生存期提高了2个月,如MIP(丝裂霉素异环磷酰胺顺铂)方案,1年生存率1O%~15%。ECOG的大样本研究,肯定了近十年来出现的第三代肺癌化疗药物治疗晚期NSCLC的效果,紫杉醇顺铂方案、多西紫杉醇顺铂方案、吉西他滨顺铂方案和紫杉醇卡铂方案中度改善了肺癌病人的1年生存率,达33%,2年生存率11%。
          (3)每化疗2个周期应评价肿瘤反应,如肿瘤缓解或稳定,可继续化疗,总疗程以4~6周期为宜。
          考虑到效价比的问题,治疗过程中何时进行疗效评价还有争议。约25%的患者在第一周期化疗后便出现疾病进展,因此,如果能及时观察到肿瘤进展,就能避免无效的下一周期的化疗化疗的总周期数应根据病人的耐受度、器官功能、疗效及毒性反应来确定。近期发表的
              Ⅲ期临床试验提示,延长治疗周期并不能改善生存期,反而增加了化疗毒性。
          (4)化疗期间疗效评价如为进展,但PS仍为0~2者,可考虑多西紫杉醇单药二线治疗。
          在NSCLC二线治疗的单药
              Ⅱ期临床研究中,多西紫杉醇显示了15%~22%的最好缓解率和6~11个月的中位生存时间。两个前瞻性随机研究显示,75mg/m2多西紫杉醇对铂类耐药的NSCLC二线化疗仍能取得32%--40%的1年生存率。
          (5)化疗或放疗失败的NSCLC,可考虑gefitinib(iressa)二线或三线口服治疗。
          Gefitinib为表皮生长因子受体抑制剂,为一新型的靶向治疗药物。国际上4个大规模多中心临床研究表明,对放化疗失败的NSCLC,口服gefitinib 1片/d,症状控制率和疾病控制率在35%~54%,中位生存期6~8个月。我国的经验表明,gefitinib对女性非吸烟的肺腺癌可能有特别的效果。
          (6)功能状态评分为PS>2的
              Ⅳ期NSCLC,可酌情采用最佳支持治疗。
          来自总例数达12 419例的10个研究结果显示,PS是化疗最重要的影响因子,PS>2的病人很少数能从化疗中获得生存的益处,甚至也不能得到症状的改善。最佳支持治疗包括姑息性放射治疗、增进食欲(甲地孕酮等)、营养支持、电解质纠正、阿片类止痛治疗和心理社会支持等。

              (五)治疗后复发和转移的再处理
          治疗后复发或转移的NSCLC,应根据PS状态进一步分组。功能状态良好的患者,应考虑给予全身化疗;功能状态不佳的患者则给予最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。
          1.支气管阻塞的局部复发造成呼吸困难者,可考虑的治疗方法包括激光/支架/手术;近距离放射治疗;外照射放射治疗;光动力学治疗。
          2.上腔静脉阻塞的局部复发,可考虑外照射放射治疗或上腔静脉内置支架。
          3.可切除的局部复发,可考虑再手术切除或外照射。
          4.局部复发引起的严重血痰,可考虑外照射放射治疗;近距离放射治疗激光治疗;光动力学治疗;支气管动脉栓塞;手术治疗。
          5.多发性脑转移可考虑姑息性全脑外照射治疗。
          6.全身骨转移可考虑姑息性外照射治疗,必要时加上整形外科固定。
          7.远处转移伴局部症状可考虑局部的姑息性外照射治疗。
          8.孤立转移灶可考虑手术切除或外照射。
          第二节小细胞肺癌的分期综合治疗

              (一)局限期小细胞肺癌的治疗
          1.临床分期为cT1--2,NO I期的局限期SCLC,推荐肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术,术后仍为pN0的,推荐4~6周期的EP方案化疗;如为pN+的,推荐
          全身化疗同时加纵隔野的放射治疗
          临床上诊断为工期的局限期SCLC< lO%,术后化疗的5年生存率为35%~40%。如为术前化疗,5年生存率可达35%~65%。陈东福等1 260例SCLC的回顾性研究也显示,手术+放疗+化疗组的效果明显好于其他治疗组,多因素分析有统计学意义。
          2.不适于手术的cT1--2,NO局限期SCLC,推荐同期化放疗的治疗模式。
          3.除了cT1~2,NO以外的局限期SCLC,如果PS≤2,推荐同期化放疗的治疗模式;如果由于合并症而致PS>2的,首选化疗,必要时加上放射治疗
          病例数达2 103例的Meta分析显示,化疗胸部放疗与单独化疗相比,局部复发率减少25%~30%,死亡率下降14%,2年总生存率提高5%~7%。
          4.EP方案可为顺铂+足叶乙甙或卡铂十足叶乙甙,如果与放射治疗同时联用,建议使用顺铂+足叶乙甙。
          EP方案的反应率达80%~1O0%,完全缓解率50%~70%,因而成为最常用的局限期SCLC化疗方案,由于顺铂和足叶乙甙具有协同作用,同时几乎没有粘膜毒性,间质性肺炎发生率低,血液毒性也仅为中度,因此推荐与放射治疗联用。
          5.同期化放疗模式优于序贯化放疗模式,建议放射治疗化疗的第一或第二周期开始。
          有两个随机对照研究比较了同期化放疗中放射治疗介入的时间问题,结果发现,在化疗的第一或第二周期同期放射治疗,在减少局部复发率和远处转移率、提高生存率上,要比化疗的第6周期才使用放射治疗为好。
          6.放射治疗剂量安排可为1.5Gy、2次/d、总剂量45Gy或1.8Gy、1次/d、总剂量至少54Gy。
          ECOG/RT()G(the eastern cooperative oncology group/radiati0n therapy oncology group)的研究显示,2次/d放射治疗与1次/d放射治疗比较,中位生存时间23个月对19个月,局部复发率61%对48% ,5年生存率26%对16%,但放射性食管炎2次/d放射治疗的模式较高。
          7.完全缓解的局限期SCLC,推荐预防性脑照射,剂量为24Gy/8次~36Gy/18次。
          1999年的Meta分析荟萃了7个随机对照研究,总病例数达987例,结论是预防性脑照射使死亡危险减少16% (RR 0.84,95%CI 0.73~0.97),3年生存率从15%提高到21%,降低了脑转移发生率,提高了完全缓解的局限期SCLC的总生存期和无瘤生存期。
          8.常规化放疗后未获完全缓解的局限期SCLC,解救手术切除可能有所帮助。
          10%~15%的SCLC实际是混合了NSCLC组分的混合型肺癌,因此,对于常规化放疗后未获完全缓解或复发的局限期SCLC而在技术上又是可完全切除的,可考虑手术切除。在一组28例的研究中,术后病理发现36%含有NSCLC成分,术后的中位生存时间24个月,5年生存率达23%。

              (二)广泛期小细胞肺癌的治疗
          1.广泛期SCLC首选治疗模式为全身化疗,可选择EP、VIP或ICE方案;也可选择伊立替康+顺铂方案。
          未经治疗的广泛期SCLC中位生存期6---12周,目前的标准化疗方案是EP(足叶乙甙、顺铂)方案或EP与CAV(环磷酰胺阿霉素长春碱)方案交替进行,经过化疗后的中位生存期可提高至7~9个月。JCO报告了广泛期NSCLC新一代的化疗方案伊立替康顺铂的疗效。与标准EP方案比较,中位生存期l2.8个月对9.4个月,整整提高了3个月,2年生存率19.5%对5.2%,几乎提高了近4倍。
          2.远处转移灶cR的广泛期SCLC,胸部原发灶的同期化放疗可能有生存的益处。
          109例远处转移灶3周期EP方案后取得CR的广泛期SCLC,随机分为胸部原发灶同期化放疗组(超分割加速放射治疗)和继续单独化疗组,中位生存期同期化放疗组17个月,化疗组11个月,5年生存率9%对4%(P=0.04)。但这方面的研究仍过少,仍需继续研究以获得更好的证据。
          3.严重衰弱的广泛期SCLC,仅适合最佳的支持治疗。
          广泛期SCLC的最佳支持治疗,除了姑息放疗、止痛治疗、社会心理支持外,还包括SCLC异位激素分泌所引起的各种综合征的处理,如抗利尿激素综合征的液体限制、有症状病人的补盐和使用demeclocycline等。
          4.伴有局部症状的广泛期SCLC,在全身化疗的基础上可加局部的放射治疗
          如上腔静脉压迫综合征、骨转移部位或脊髓压迫部位的放射治疗等。
          5.脑转移的广泛期SCLC,治疗模式为全身化疗+全脑照射,如果为无症状的脑转移,全脑照射可在化疗后进行。
          全脑照射可能使病人发生神经系统损害和智力改变,这种情况特别见于同期大剂量化疗或每次放疗4Gy的病人。因此,如果为无症状的脑转移,全脑照射应尽量安排在化疗后进行。
          6.完全缓解的广泛期SCLC,可考虑预防性脑照射。
          广泛期SCLC预防性脑照射的研究很少,在确定预防性脑照射有利于局限期SCLC的Meta分析中,仅包括了l4%的广泛期SCLC,因而,目前的证据尚不能推荐在完全缓解的广泛期SCLC中常规使用预防性脑照射。
          7.不管是局限期还是广泛期SCLC,4~6周期化疗后巩固化疗的作用未达共识。
          SCLC巩固化疗的作用仍有争议,但14个随机对照研究大部分均为阴性结果。
          8.复发或进展的广泛期SCLC,根据PS状态给予二线化疗或最佳支持治疗。
          复发时间与治疗方案的选择有关,治疗后2个月内复发的,可选用异环磷酰胺紫杉醇多西紫杉醇等药物;如果超过2个月复发的,可选用的药物有拓普替康、伊立替康吉西他滨、紫杉类、CAV方案、口服足叶乙苷等;超过6个月复发的,采用原方案治疗。
          【随访】
              迄今为止,在肺癌病人中治疗后的随访强度多少为好并没有确切的证据。有两个回顾性研究考察了随访强度和结果,结论是对总体生存期无影响。尽管如此,仍然主张治疗后病人随访时间安排为头两年每3个月一次,两年后每6个月1次,直到5年,以后每年一次。随访内容为病史和体检,特别应注意双锁骨上淋巴结情况;胸部X线平片也是必需的。从效价比角度,当病人有症状时,才相应进行胸腹部的CT、脑CT或MRI、骨扫描、支气管镜等检查,但特殊病例例外。
          附录:功能状态(performance status,PS)评分标准

              2007年4月11日始予吉西他滨(2.0g,静脉滴注,dl、d8)+顺铂(40mg,静脉滴注,d1~d3)。 3周重复1次化疗。治疗两周期后患者自觉症状未见好转,癌胚抗原增高.CT提示肺内病灶进展,头颅MR提示颅内病灶稍有进展。遂于2007年5月30日始口服tarceva(特罗凯)150mg qd,并行颅内病灶精确放疗。患者症状迅速改善,并伴发明显皮疹。两个月后复查CT提示肺内病灶进展,头颅MR提示颅内病灶稍有进展。遂于2007年5月30日始口服tarceva(特罗凯)150mg qd,并行颅内病灶精确放疗。患者症状迅速改善,并伴发明显皮疹。两个月后复查CT提示肺部、肾上腺肝脏、颅内病灶均明显缩小(疗效达PR)。继续口服特罗凯至今(已29周),复查病灶稳定。现仍在随访中。
           
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            【并发症】
          并发症:目前没有相关内容描述。
           
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           病程和预后
            【预后】
          预后:尽管在治疗肺癌方面取得了很大的进步,如:手术、放疗、化疗的综合治疗,以及新的抗癌药物的问世,但肺癌的预后仍然很差,接受治疗的肺癌患者5年生存率是14%,而30年前是11%。肺癌的高死亡率主要是由于缺乏早期诊断和有效的治疗方法,即使是早期病人,多数在初诊时已为全身性疾病。
              影响肺癌预后的因素有:年龄、部位、分期、分型,而对肿瘤的手术和化疗效果则是人为控制的因素。中心型或侵犯脏胸膜的早期肺癌,预后较差。目前认为, 由于肺癌最常在术后2v3年复发,应在此期增加随诊次数,术后头两年内,平均应3v4次复查,并摄X线胸片,以后的2v3年内,复查2次,并摄X线胸片。通常血液CEA检查、支气管镜、CT和骨扫描检查仅在有临床指征时采用。
           
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           诊断标准
               
              一、高危人群有下列情况应怀疑肺癌:持续刺激性咳嗽、痰中带血、顽固性胸痛,不明原因的四肢疼痛,出现杵状指,反复同一部位的肺炎尤其是叶段肺炎
             
              二、有肺不张肺炎、局限性哮鸣或无毒性疾病胸腔积液(尤其是血性胸腔积液),锁骨上淋巴结肿大,霍纳氏综合征,上腔静脉阻塞综合征、肺骨性关节病等临床表现。
             
              三、肺部x线发现一侧肺门肿块、肺野孤立性分叶状肿块、弥漫性结节状阴影、局限性肺不张、阻塞性肺炎、空洞等。有转移时可出现胸腔积液、肋骨破坏、膈肌麻痹等,胸部CT对肿块部位、性质以及纵隔内肿大淋巴结的判断优于普通x线检查。
             
              四、痰脱落细胞或胸水检查找到肿瘤细胞可确诊。
             
              五、纤维支气管镜检查,可发现生长于叶亚段以上支气管壁内的肿瘤,并可取活组织病检。周围性肺癌可在B超或CT引导下经皮穿刺活检。
             
              六、如发现肿大的浅表淋巴结,可做淋巴结穿刺或取淋巴结活检。
             
              七、放射性核素肺扫描有助于诊断。
             
              八、对可疑病人可行剖胸探查。
          肺癌分型诊断标准
              根据肺癌其发生部位大体类型分为:中央型、周围型和弥漫型。
             
              一、早期肺癌的诊断标准
              一般认为肿块不超过3cm,隐性肺癌及原位癌,肺门淋巴结及远处无转移。
             
              二、中央型肺癌诊断标准
              中央型(centre type)肺癌(又称肺门型肺癌):肿瘤发生于主支气管、叶支气管和段以上支气管肺癌可沿支气管壁蔓延及破坏支气管壁,浸润支气管周围肺组织,发生肺门淋巴结,支气管淋巴结,甚至纵隔淋巴结转移。病灶远端的肺组织常伴阻塞性肺炎肺气肿。早期中央型肺癌的诊断标准:中央型早期根据肿瘤形态和生长方式可分管内型与管壁浸润型。
             
              (一)管内型肿瘤局限于支气管内,沿支气管黏膜蔓延,支气管黏膜增厚;肿瘤呈颗粒状、乳头状或呈息肉状突向管腔,支气管壁虽有浸润,尚保持完整。
             
              (二)管壁浸润型病变处支气管管壁明显增厚,主要特征是癌组织破坏支气管侵入周围肺组织,肿瘤切面上仍能清楚地辨认支气管,病变范围不超过2cm,肺门等处的淋巴结未发生转移。
             
              三、周围型肺癌诊断标准
              周围型(peripheraltype)肺癌起源于肺段及段以下的小支气管。肿块位于肺外围,胸膜下。多为单结节,亦可为多结节。根据肿瘤体积大小,周围性肺癌又可分为球型和块型。球型体积一般较小,最大径不超过3cm,与周围肺组织分界清楚。块型肿块较大,最大径超过了3cm,形状不规则。
              早期周围型肺癌的诊断标准:
             
              ①周围型肺癌早期多无明显症状。
             
              ②体积一般较小,最大径不超过3cm,与周围肺组织分界清楚。
             
              ③肺门淋巴结未转移。
             
              四、弥漫型肺癌诊断标准
              弥漫型(difuse type)肺癌多发生于细支气管或肺泡,可累及两肺。肿瘤占据大叶的大部分或整个大叶,弥漫浸润,本型大多数属于细支气管肺泡细胞癌。
          肺癌组织学类型及诊断标准
             
              一、鳞状细胞癌诊断标准
             
              (一)鳞状细胞癌光镜特点癌巢具有分层结构,即癌周细胞呈基底细胞样排列,而巢中央癌细胞分化比较成熟,胞浆丰富嗜酸似棘细胞。癌巢细胞具有程度不同的细胞角化、角化珠形成或伴有细胞间桥。根据癌细胞角化程度不同,经典型肺鳞癌分为高分化鳞癌、中分化鳞癌和低分化鳞癌
              1.高分化鳞状细胞癌(well-diferentiated):其特点癌巢呈分层结构,外围似基底细胞,中央区细胞胞浆丰富似棘细胞,癌细胞广泛角化,胞浆嗜酸,间质致密,部分癌巢出现角化珠,癌细胞间桥清晰可见。
              2.中等分化鳞癌(moderately differentiated):主要特点,癌巢分层结构清楚,癌细胞角化易见,但不广泛,角化]朱偶见或不典型,可见细胞间桥。
              3.低分化鳞癌(poorly diferentiated):癌巢结构不清,仅少数癌巢呈分层结构,癌细胞角化和细胞间桥偶见,核分裂活跃,较易见到癌组织坏死。
             
              (二)鳞状细胞癌电镜特点肺鳞癌的超微结构与其他部位或器官所发生的鳞癌的超微结构是一致的。最主要的特点是于细胞浆内出现张力原纤维(tonofibril)或张力微丝(tonofilamerit)。随着分化程度愈高,张力原纤维柬愈丰富;癌细胞间出现发育程度不同的桥粒desmosome)和连接。
             
              (三)鳞状细胞癌免疫组化鳞癌细胞对细胞角蛋白(eytokeratin,CK)的表达是弥漫阳性。分化越高,阳性细胞愈多,着色愈强。阳性率为100%。对上皮细胞膜抗原(EMA)亦呈阳性表达。但阳性细胞数较少,着色强度较弱。对癌胚抗原(CEA)只有45.5%病例呈阳性。鳞状细胞癌对神经内分泌抗体【神经元特异性烯醇化酶(NSE)、铬粒素(chromogranin)、突触素(synapto—physin】等亦有52.9%~81%病例呈阳性反应。在肺鳞癌组织中,有50% 一75%p53蛋白呈过表达
              Ⅰ15%Rb蛋白缺失;80%肺鳞癌表皮生长因子受体(EGF—R)呈过表达。
             
              二、肺腺癌诊断标准
             
              (一)肺腺癌(adenocarcinoma)光镜特点肿瘤细胞呈腺样分化或癌细胞分泌黏液。瘤组织可呈腺泡状acinar)、乳头状(papillary)、细支气管肺泡状(bmnchio1oalveolar)、实性结构伴黏液形成(solid with mucin formation)或上述各类型的混合。
             
              (二)肺腺癌电镜特点具有细胞外腔、细胞内腔和黏液颗粒;并可有分泌现象,发达的内质网、高尔基复合体和线粒体,偶见桥粒,但无张力原纤维。
             
              (三)肺腺癌免疫组化癌组织对CEA反应强于细胞质蛋白(CK)。腺癌CEA阻性率为100%,细胞角蛋白为63.2%。
             
              三、肺大细胞癌诊断标准
             
              (一)肺大细胞癌光镜特点癌细胞主要呈弥漫分布,癌细胞质中等,核大,呈圆形或卵圆形,可见多核或巨核,核仁明显,缺乏小细胞癌及向鳞状上皮或腺样结构分化的特征。癌组织常有明显的片块状坏死。个别癌细胞可有黏液分泌。
             
              (二)肺大细胞癌电镜特点 超微结构大多数可见癌细胞向腺样或鳞状上皮分化的特征。
             
              (三)肺大细胞癌免疫组化癌细胞对上皮性标记抗体均呈阳性,但部分病例对波形蛋白(vimentin)、S一100蛋白、HCG和AFP等抗体也可呈阳性。
             
              四、肺小细胞癌诊断标准
             
              (一)肺小细胞癌光镜特点
             
              ①癌组织弥漫浸润,癌细胞杂乱地、无结构地排列,被纤细的纤维组织分隔为大小不一的片块状,但有时癌细胞也可排在索状或小染状,癌细胞条索间为富有血管的纤维结缔组织。
             
              ②少数癌组织也可呈现神经内分泌分化的器官样结构:癌细胞出现菊形团状排列;癌巢周细胞呈栅栏状结构。
             
              ③癌细胞小,一般其大小不超过3个静止期淋巴细胞;典型的癌细胞呈卵圆形或雀麦细胞形oat cell),伴多少不等的多角形细胞和梭形细胞;细胞排列密集,胞浆少,细胞分界不清。
             
              ④核轮廓清楚,深染,染色质呈微细颗粒状;没有核仁或核仁不明显;核分裂异常活跃,平均>80个/10HPF,最高可达200个/10HPF(high power field,HPF)。
             
              ⑤在外科切除手术标本,癌组织广泛坏死,也是肺小细胞癌的特点;但在纤支镜活检标本或穿过胸壁细针穿刺的组织,则坏死不明显或没有坏死。坏死灶内可见血管周围癌细胞呈袖套状聚集;坏死灶中的血管壁可被DNA染成嗜碱性。
             
              (二)肺小细胞癌电镜特点肺小细胞癌超微结构上最重要的特征,是在癌细胞质内找到神经分泌颗粒,其直径80~300nm。典型而常见的颗粒,在固定好的超薄切片中,其大小不超过200nm;颗粒中央为致密的核心,最外层为完整界膜,在核心和界膜之间有一空晕带。颗粒呈球形,形态较均一;颗粒分布于整个细胞质,但多数情况下,神经分泌颗粒聚集于胞质的指状突;尚可见少量的中间丝和微管,缺乏其他细胞器。核呈多角形或不规则,染色质丛状聚集,偶见核仁。细胞间可见桥粒和不成熟的细胞连接。
             
              五、肺腺鳞癌诊断标准
              肺腺鳞癌光镜特点:肿瘤腺癌和鳞混合组成。两种癌的成分多数呈互相交错;也可被纤维间质分隔,将两种成分呈区域性分布。两种癌的成分可以不同方式排列。每一种成分不能少于癌组织总量的10%。
          肺癌的TNM临床分期
              采用肺癌国际TNM临床分期——97分期(表82—
              3)
             
              (一)肺癌国际TNM临床分期系统中TNM的定义
              1.T(原发肿瘤)
              Tx:隐陛癌(无法判断是否存在原发肿瘤;或是在痰或支气管洗出物中发现恶性细胞,但影像学检查和支气管镜检查未能见到肿瘤)。
              T0:没有任何证据表明有原发肿瘤的存在。
              Tis:原位癌。
              T1:肿瘤最大直径在3cm或3em以下,周围为肺组织或脏层胸膜所包围,支气管镜检查叶支气管近侧(如主支气管),未见有肿瘤侵犯。
              T2:肿瘤的大小或范围具有以下任何一项特点:
             
              ①肿瘤最大直径大于3cm;
             
              ②肿瘤侵犯主支气管,但其末端距离隆突至少有2cm或以上;
             
              ③肿瘤侵犯壁层胸膜;
             
              ④伴有肺不张或阻塞性肺炎并扩展到肺门区,但未累及全肺。
              T3:任何大小的肿瘤直接侵犯以下任何一处:胸壁(包括肺上沟瘤)、膈肌、纵隔胸膜或壁层心包。或肿瘤位于主支气管,其末端距离隆突小于2cm但未侵犯隆突。或伴有全肺的肺不张阻塞性肺气肿
              T4:任何大小的肿瘤侵犯以下任何一处:纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体或隆突。原发肿瘤在同一肺叶内出现1个及1个以上的卫星结节。伴有恶性胸膜侵犯的肿瘤(恶性胸膜腔积液或恶性胸水)。
              2.N(区域淋巴结)
              Nx:无法对区域淋巴结做出评价。
              N0:没有区域淋巴结转移。
              N1:转移至同侧支气管周围淋巴结和(或)同侧肺门淋巴结和肺内淋巴结,包括原发肿瘤直接侵犯。
              N2:转移至同侧纵隔淋巴结和(或)隆突下淋巴结
              N3:转移至对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对倜斜角肌或锁骨上淋巴结
              3.M(远处转移)
              Mx:无法对远处转移做出评价。
              M0:没有远处转移。
              M1:有远处转移,包括同侧或对侧非原发肿瘤所在叶出现的孤立的癌性结节。

           
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           疗效判断标准
            疗效判断标准
              参照[实体瘤缓解评估标准(PECIST)]
              采用1999年版欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)、美国国家癌症研究所(NCI)和加拿大国家癌症研究所临床试验组织共同制定的《实体肿瘤疗效评价的最新指引》。
              肿瘤病灶分为可测量病灶及不可测量病灶两大类:可测量病灶被判定为靶病变,以最长单径表示病灶大小,每个受累器官最多选定5个病灶,所有受累器官的被测病灶总数不得超过10个,各个病灶最长直径之和为靶病变的总直径;不可测量病灶被判定为非靶病变,只需记录病变的存在与否及追踪,无需测量大小。新指引把靶病变的疗效评价标准定为四级,而非靶病变的疗效评价标准定为三级,再综合两类病变的疗效得到总疗效评价。具体如下:
             
              一、靶病变的疗效评价标准
             
              ①CR:所有靶病变消失。
             
              ②PR:靶病变总直径减少30%以上。
             
              ③NC/SD:病变无明显变化,既未减少至“PR”,亦未增大至“PD”。
             
              ④PD:靶病变总直径增大20%以上,或出现一个至多个新病灶。
             
              二、非靶病变的疗效评价标准
             
              ①CR:所有非靶病变消失及肿瘤标记物水平正常。
             
              ②IR(incomplete response)/SD:一个至多个非靶病变无变化和(或)肿瘤标记物超出正常界限。
             
              ③PD:出现一个或多个新病灶和(或)非靶病变明显发展。
             
              三、实体瘤总疗效评价标准(表82—
              4)

             
              四、治愈标准早期病人经手术根除结合其他治疗后,肿块消失,症状消除。一般情况好。
             
              五、好转标准症状减轻,肿块缩小或稳定。
           
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           诊断依据
            临床诊疗指南--肿瘤分册。中华医学会,人民卫生出版社,2009年

          肿瘤科疾病诊断流程与治疗策略
          临床疾病——诊断与疗效判断标准
           
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           附录
           
              1.全身治疗    可缓解局部症状——无肿瘤急症时可优先进行全身治疗 本例患者确诊为肺腺癌
              Ⅳ期伴全身广泛转移包括上腔静脉受压,颅内单发转移,因尚无上腔静脉受压及脑水肿的症状,治疗原则为以全身化疗为主的综合治疗。以往,当患者出现原发肿瘤或转移灶导致的压迫症状(如颅内高压、脊髓压迫上腔静脉综合征等)时或即将出现压迫症状时,应尽快行局部姑息性放疗;但目前随着新的药物和新的治疗方法的不断涌现,治疗的有效率显著提高,对于病灶控制的把握性也显著增加,可优先进行全身治疗同时也能起到缓解局部症状的作用,这是对传统治疗模式一种更新。本例患者正是通过有效的全身治疗而避免纵隔的放射治疗,既免于放疗之苦,又保持了全身治疗的连贯性,还节省了治疗费用。
              2.肺癌脑转移治疗的新尝试可能为部分病人带来安全有效的全新治疗模式对于肺癌脑转移一直以来都被看做全身化疗的盲点,只能采用个别能通过血一脑屏障的药物,不幸的是这类药物往往对颅外病灶疗效不佳。所以,全脑放疗加精确放疗一直作为标准治疗沿用至今。出于对安全性的考虑,进行颅脑照射时鲜有合并全身化疗的,这时,中断的全身治疗可能造成颅外的病灶继续进展,甚至危及生命,使照射导致的颅内病灶控制并未带来预期的生存受益。在一些有明显颅内压迫症状且颅外病情进展迅速的患者中更出现了难以兼顾的窘境。但随着小分子靶向药物的问世,由于其对血脑屏障的良好渗透和卓越的安全性,已使目前的传统模式受到了冲击。本例患者颅内仅见单发病灶且不合并脑水肿,另外,考虑其全身多发转移预计生存期有限,治疗应以提高生活质量为主,因此,仅采用了精确放疗以避免因全脑放疗引起的脑水肿影响生活质量。
              3.男性、吸烟并不是TKI的禁区靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)针对EGFR突变有效,在亚裔、不吸烟、女性、腺癌病人中这个基因的突变率较高;但男性、吸烟患者中也可存在此种基因突变,有研究也显示男性、吸烟患者接受TKI治疗可获得生存受益。该男性吸烟患者特罗凯治疗有效,提示在临床治疗中对于此类病人化疗失败后亦可尝试TKI治疗。
              4.化疗    不敏感者二线优先选择TKI K-ras基因突变者TKI治疗无效,但化疗敏感性较高。有研究表明,K—ras基因突变与EGFR基因突变具有不相容性,临床上常可观察到化疗不敏感者对TKI治疗敏感率较高。因此,对于化疗不敏感的病人,及早应用TKI干预对于提高病人生活质量、延长生存期是有益的;对于化疗敏感的病人,如果体力状况评分较高,二线治疗最好首选化疗。目前基因诊断还没有普遍开展,上述经验可供参考。本例患者化疗抗拒,二线直接换用靶向治疗也是出于以上考虑。
           
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